Сочинение на тему Нейродегенеративные заболевания и наиболее распространенные из них

Дрожжи как модель для изучения нейродегенеративных заболеваний: несмотря на то, что дрожжи не обладают нервной системой, все пути, которые формируют основу для нервной системы, и различные заболевания, влияющие на нервную систему, такие как митохондриальные и протеасомные дисфункция, регуляция транскрипции, проблемы торговли людьми. Если аналог дрожжевого человеческого гена непосредственно присутствует в дрожжах, это значительно облегчает исследование. Даже если аналог отсутствует, очень легко изучить данный ген человека с помощью гетерологичной экспрессии в клетках дрожжей. Такие болезни, как болезнь Альцгеймера, также подпадают под категорию болезней, которые вызваны неправильным сворачиванием белка. Амилоидная гипотеза, которая относится к образованию агрегатных белков фибриллярным образом из-за аберрантного взаимодействия белков, была фактически сформулирована после тщательных исследований болезни Альцгеймера. Таким образом, очевидно, что некоторые из этих серьезных нейродегенеративных нарушений также вызваны неправильным сворачиванием белка; особенно из-за мутации в данном белке. Следующая сессия посвящена роли дрожжей в изучении болезни Альцгеймера.

Роль дрожжей в изучении болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера, или AD, является одним из самых летальных нейродегенеративных заболеваний, который в современном обществе находится на подъеме. Симптомы этого заболевания часто различаются, но включают характерную деменцию, когнитивную дисфункцию и серьезные поведенческие изменения. В большинстве случаев нет явного возбудителя или гена, но у некоторой части пораженных людей аутосомно-доминантная мутация наблюдается в белке-предшественнике амилоида (APP), пресенилине-1 и 2 (PSEN-1 / PSEN-2). ). Отличительной чертой этого заболевания является наличие запутанных фибрилл внутри нейронов и бляшек амилоидов во внеклеточной области. Основным компонентом этих бляшек являются бета-пептиды, которые являются результатом протеолитического расщепления дефектного АРР путем последовательного действия β- и γ-секретазы. Это расщепляет белок в последовательности Аβ. Для изучения этого конкретного гена у дрожжей ученые клонировали ген APP человека и успешно его экспрессировали, только чтобы выяснить, что ген, ответственный за экспрессию β- и γ-секретазы, отсутствует у дрожжей. Хотя есть близкий родственник в форме аспартил-протеазы (активность, подобная α-секретазе), это не было так полезно. Поэтому ученые использовали процесс гетерологичной рекомбинации и успешно продемонстрировали экспрессию γ-секретазы, экспрессируя ее четыре компонента. Агрегацию Aβ42 также успешно изучали in vivo, используя преимущества гена SUP35, который кодирует для терминации транскрипции и подвергается спонтанным изменениям и теряет свою функцию. Новые модели дрожжей также показали участие генов HSR. (Миллер-Флеминг, Джорджини и Оутейро 2008)

Роль дрожжей в изучении болезни Паркинсона. Болезнь Паркинсона характеризуется мышечной ригидностью, нестабильностью осанки и тремором во время отдыха. Концентрические цитоплазматические включения, состоящие из гиалина, которые называются тельцами Льюиса (LB), обнаруживаются гистологическим анализом. Они содержат белок α-Synuclein и некоторые субъединицы молекулярных шаперонов. Фактически предложенная теория состояла в том, что эти LB разрабатываются нейронами как защитный механизм от накопления патогенных промежуточных продуктов. Заболевание имеет как семейное наследство, так и спорадическое возникновение. Исследование PD с использованием дрожжей в качестве модели началось с клонирования α-syn дикого типа и другого с мутацией в 53 от AtoT (A53T). Образование телец включения зависело от концентрации. Было видно, что и дикий тип, и мутантный α-син направлены на плазматическую мембрану и также вызывают стресс эндоплазматического ретикулума. Он также ингибировал фосфолипазу-D, а затем нарушалась функция эндоцитоза, что включало образование липидных капель. (Цехановер и Квон 2015)

Амилоиды и их влияние на целостность клеток. Различные организмы разработали механизмы для эффективного удаления неправильно свернутых белков из своих систем. Такие процессы, как убиквитинирование и сумоилирование, повысили свою эффективность в ходе эволюции. Но, тем не менее, в некоторых случаях пути разложения белка оказываются бесполезными. Одним из таких случаев является образование амилоида. Это может произойти как следствие различных мутаций. Неправильно свернутые белки, которые не очищаются клеточными механизмами, образуют нерастворимые агрегаты, называемые телами включения (IB). Они во многом нарушают нормальное функционирование клеток и наносят большой ущерб. В большинстве систем органов и органов все старые клетки погибают и пополняются новыми клетками. Мышечная и нервная система являются исключениями из этого явления. Ячейки в этих двух системах заменяются не так часто. Если клетки регулярно перерабатываются, такая агрегация белка может не оказывать столь сильного вредного воздействия на организм человека. Если это происходит в нейрональной клетке, то это вызывает серьезную озабоченность, поскольку они не могут быть переработаны и пополнены. Именно по этой причине большинство амилоидообразующих заболеваний часто являются нейродегенеративными заболеваниями. Несмотря на то, что нет четких доказательств того, каким образом эти амилоиды вызывают нейротоксичность, в последние годы существуют некоторые потенциальные гипотезы. Некоторые утверждают, что образование амилоидов останавливает опосредованную убиквитином деградацию белка, потому что протеасомы застряли в толстых пучках амилоидов. Было также отмечено, что образование амилоида влияет на некоторые процессы транскрипции, потому что транскрипционные факторы (32, 45, 46) имеют аномальное сродство к IB. (Meriin et al. 2003).

Роль дрожжей в изучении болезни Хантингтона. Говорят, что дрожжи являются одной из наиболее полезных моделей для изучения любого заболевания, связанного с амилоидной агрегацией, особенно хореи Хантингтона. Первая основанная на дрожжах модель для исследования Хантингтона была опубликована в 2002 году. Было отмечено, что механизм агрегации амилоида у высших форм животных и дрожжей имеет много общего. Также было отмечено, что расширенный повтор polyQ в гене Хантингтина человека оказывает аналогичное цитотоксическое действие также на клетки дрожжей. Это вмешивалось в клеточный цикл, замедляло рост клеток и приводило к образованию ядерных и цитоплазматических белковых агрегатов. На дрожжах также изучалось, что белок, называемый дрожжевой метакаспазой I (Yca1), напрямую связан с накоплением повторов 103Q в ядре. Разрушение этого гена предотвращало накопление белков в ядре и увеличивало скорость их роста. Нарушение эндоцитоза в присутствии мутантного белка хантингтина предполагает, что эти белки также имеют область, богатую полиQ. (Бочарова и др. 2009). Поскольку многие из путей, присутствующих в организме человека, сохраняются в дрожжах, он также использовался при изучении болезни Хантингтона. На дрожжах исследователи изучили влияние мутантного белка Хантингтина с использованием четырех типов мутантных генов гентинтина. Число повторов полиглютамина было изменено во всех четырех из них. Четыре сорта – 25Q, 47Q, 72Q и 103Q. Они были увеличены до GFP (зеленый флуоресцентный белок). Эту конструкцию лигировали в плазмиду и, используя различные методы трансформации, такие как электропорация, химическая трансформация, плазмиду с конструкцией вводили в дрожжи. Этот ген Хантингтина был помещен под конститутивный промотор, так что он непрерывно экспрессируется и нет необходимости в индукции. Эффекты различных химических веществ также изучаются с использованием этих дрожжевых клеток. Амилоиды можно наблюдать с помощью флуоресцентной микроскопии и флуоресцентной сортировки клеток (FACS). Влияние болезни Хантингтона на энергетический метаболизм. Исследования также показали, что болезнь Хантингтона также оказывает неблагоприятное влияние на энергетический обмен. Соотношение фосфоркреатинина и неорганического фосфата у пациентов с ГБ снижается по сравнению с контрольной группой. Соотношение лактат-пируват в цереброспинальной жидкости (CSF) показало значительное увеличение. Когда пациентов лечили коэнзимом Q10, соотношение лактата увеличивалось и снова уменьшалось, как только прекращалась терапия (Koroshetz et al. 1997)

Метаболическая де-аранжировка при болезни Хантингтона: группа исследователей взяла ткань головного мозга у пациента с ГД после вскрытия и с помощью ЖХМС и ЯМР отсканировала метаболический профиль ткани. Они сравнили его с контрольной группой, и были получены следующие результаты. Они демонстрируют, что «концентрация метаболитов, таких как мочевая кислота, карнитин, 1-метиладенозин, 1-метилгистидин, кинуреновая кислота, показала значительное снижение». Ниже приведена таблица, описывающая метаболический профиль мозговой ткани пациента с ГД из лобной области и области полосатого тела, по сравнению с контрольной группой. Пораженные пути также показаны. (Грэм и др., 2016 г.)