HGFR и c-Met Pathway сочинение пример

ООО "Сочинения-Про"

Ежедневно 8:00–20:00

Санкт-Петербург

Ленинский проспект, 140Ж

Сочинение на тему HGFR и c-Met Pathway

HGFR или рецептор фактора роста гепатоцитов представляет собой RTK или рецепторную тирозинкиназу, кодируемую онкогеном Met. Когда активируется лигандом, фактором роста гепатоцитов, он играет важную роль как в нормальных клеточных функциях, так и в онкогенезе. Понимание тонкостей его структуры и путей необходимо для правильной и эффективной идентификации его онкогенного механизма, а также подходящих терапевтических целей.

Роль HGFR:

В отличие от некоторых других рецепторов, которые специфичны для клеток, HGFR экспрессируется на множестве функционально разных клеток. Следовательно, его активация приводит к каскаду сложных и разнообразных биологических реакций. В зависимости от типа клеток, его результаты могут включать в себя все, от роста, трансформации, подвижности клеток и регенерации ткани до эпителиального перехода в мезенхимальный (EMT), ангиогенеза, инвазии и метастазирования. Он также играет важную роль в морфогенезе и росте множества эмбронных тканей, в том числе нервной системы. Было обнаружено, что при раке HGFR вызывает пролиферацию клеток, выживание клеток, инвазию, подвижность клеток, метастазирование и ангиогенез.

Структура HGFR:

HGFR получают из одноцепочечного предшественника посредством протеолитического расщепления. Зрелый рецептор имеет две отдельные субъединицы: меньшую α-субъединицу, которая образует внеклеточную область, и сравнительно большую β-субъединицу, которая образует трансмембранную область. Эти две области связаны дисульфидной связью.

Структура включает в себя:

     

  • домен Sema (домен semaphorin) – формирует аминоконец, он играет роль в связывании лиганда и димеризации рецептора
  •  

  • домен PSI (названный так, как он обнаружен в плексинах, семафоринах и интегринах) – образует мост между domaians Sema и IPT и отвечает за правильную ориентацию лиганда с соответствующим сайтом связывания
  •  

  • четыре IPT-повтора, а также Ig-домены (обнаружены в иммуноглобулинах, плексинах и факторах транскрипции)
  •  

  • юкстамембранный домен
  •  

  • домен тирозинкиназы
  •  

  • карбоксиконцевая область хвоста

Лиганд HGF, как и его рецептор, содержит две субъединицы. Альфа 69 кДа и бета субъединица 34 кДа. Член семейства связанных с плазминогеном факторов роста, он происходит от предшественника линейной цепи 728 АА. Он имеет шести доменную структуру и связывается с доменом sema со стехиометрическим соотношением 2: 2. Для этого семь β-листов, присутствующих в сема, связываются с областью активного сайта цепи HGF-β.

Путь активации HGF / HGFR:

HGFR как рецепторная тирозинкиназа, преобразует сигнал от матрикса в цитоплазму. HGF, также известный как фактор рассеяния, связывается с рецептором и вызывает гетеродимеризацию. Это, в свою очередь, активирует киназный домен рецептора, в результате чего фосфорилирование остатков Tyr 1234 и 1235, присутствующих во внутриклеточной каталитической области, становится полностью активированным. После активации он взаимодействует с нижестоящими сигнальными молекулами, такими как субъединица фосфатидилинозитол-3-киназы PIK3R1, PLCG1, src-гомология 2, белок 2, связывающий рецептор фактора роста (GRB2),

Активация пути c-Met 1

преобразователь сигнала и активатор транскрипции (STAT3) или связывающий GRB связывающий белок GRB (GAB1) через его док-сайт. Рекрутирование и активация этих эффекторов Met приводит к активации нескольких сигнальных путей, включая RAS-ERK, PI3 киназу-AKT, PLCϒ-PKC и β-cat / Wnt.

Активация RAS-ERK связана с морфогенетическими эффектами, в то время как PI3K / AKT координирует эффекты выживания.

Роль HGFR в раке:

В течение многих лет активация аутокринного HGFR ассоциировалась с несколькими формами метастатических опухолей. Также известно, что неавтокринные механизмы вызывают раковый рост, но эти случаи встречаются гораздо реже. Несколько эпителиальных и мезенхимальных клеток демонстрируют выраженную сверхэкспрессию гена Met.

В остеобластах было показано, что более высокие уровни HGFR и непрерывная активация вызывают трансформацию нормальных клеток в клетки остеосаркомы (in vitro) и остеосаркомные заболевания (in vivo).

Избыточная чувствительность этих рецепторов в гепатоцитах индуцирует гепатоцеллюлярную карциному у трансгенных мышей.

В случае рака легких отмечается избыточная экспрессия, амплификация, а также мутация HGFR, что приводит к опухоли с более высокой патологической стадией.

Также было обнаружено, что HGFR сверхэкспрессируется в 20 из 52 плоскоклеточных карцином, 34 из 47 аденокарцином и во всех 11 клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), которые были изучены до настоящего времени. В NSCLC HGFR может быть сверхэкспрессирован в 2-10 раз, в то время как присутствие HGF может возрасти в 10-100 раз.

Мутации в Met:

Обычно активность HGF-индуцированных тирозинкиназ строго регулируется. Но благодаря усилению функциональных мутаций они могут иногда приобретать злокачественные свойства. Эти онкогенные пути могут стимулироваться амплификацией и / или мутацией гена met, аутокринной продукцией лигандов или активацией нелигандкиназы. В некоторых случаях мутации могут влиять на ингибирующий контроль (потерю функции), следовательно, позволяя рецептору быть либо активным, либо гиперчувствительным к стимулам. Мутации могут также изменять степень, в которой происходит активация, или даже продлевать длительность сигналов, ингибируя деградацию белка, следовательно, нарушая путь.

После первоначального обнаружения миссенс-мутаций МЕТ при наследственном папиллярном раке почки мутации, активирующие МЕТ, были идентифицированы в широком диапазоне раковых заболеваний человека.

цитогенное расположение гена Met 1

В целом гиперчувствительность пути HGFR / HGF обычно определяется двумя основными механизмами: мутациями во внеклеточном домене или мутациями в цитоплазматическом домене.

Внеклеточная область HGFR, т.е. домен Sema, отвечает за связывание и димеризацию лиганда. Следовательно, мутация в этой области может сильно повлиять на работу рецептора. Хотя эти мутации не были тщательно изучены, считается, что они вызывают структурные и конформационные изменения в сайте связывания лиганов. Недавние исследования также обнаружили мутации зародышевой линии в этом регионе.

Также был выявлен кластер этнических специфических мутаций в этой области, например, N375S, который был идентифицирован исключительно у кавказцев или азиатских пациентов с раком легкого. Другие мутации этой области включают E168D, L299F, S323G и N375S. Эти мутации MET внеклеточной области влияют на связывание с HGF, и, в частности, было показано, что мутация N375S обеспечивает устойчивость к ингибированию малых молекул.

Мутации в юкстамембранном домене также, как было показано, вызывают широкополосную онкогенную активность, хотя их механизм не до конца изучен. Мутации JM, обнаруженные в раковых опухолях человека, могут ускорять образование опухоли, а не полностью трансформироваться сами по себе. Например, неизвестно, что мутация HGFR-T992I вызывает полную активацию киназной активности при HGFR. Однако наличие этой мутации приводит к ускоренному росту опухолей по сравнению с нормальными клетками. Эта мутация наблюдается при наследственном папиллярном почечно-клеточном раке, а также при раке молочной железы. Кроме того, мутации зародышевой линии R970C и T992A были также выявлены у 126 пациентов с аденокарциномой. В некоторых случаях фосфорилирование меланомы человека также наблюдалось в месте активации Y1003. Мутация этого сайта, которая обычно участвует в регуляции HGFR, приводит к трансформации рецепторов фибробластов и эпителиальных клеток.

Исследования показывают, что мутации в доамине JM могут способствовать повышению онкогенности, миграции клеток и фосфорилирования белка HGFR при этом заболевании.

Мутации в киназном домене являются наиболее широко изученными мутациями в

Встретил ген. Мутации киназного домена индуцируют активацию конститутивного рецептора, и эти мутационно активированные Met могут быть лиганд-зависимыми или лиганд-независимыми.

Большинство мутаций, активирующих тирозинкиназный домен в МЕТ, были описаны при спорадических папиллярных почечных карциномах и наследственных папиллярных почечно-клеточных карциномах.

Эти мутации приводят к увеличению активности киназы HGFR и, следовательно, к увеличению подвижности и метастазирования.

Другие формы активации:

В дополнение к ошибочным мутациям, HGFR также можно активировать путем амплификации. Например, у 10–20% карцином желудка человека амплификация гена Met.

Экспрессия HGFR также может быть обусловлена ​​низкими уровнями кислорода, которые могут затем увеличить HGF-зависимую инвазию.

При колоректальном раке активация HGFR контролируется передачей сигналов Wnt.

Регуляторные молекулы также играют важную роль в стимулировании или ингибировании трансформации генов.

Терапевтические мишени:

     

  • Недавние исследования были сосредоточены на разработке целевых лекарств для лечения HGRF и связанных с ним раковых заболеваний.
  •  

  • Одной из наиболее широко используемых терапевтических целей являются домены тирозинкиназы с ингибиторами тирозинкиназы (TKI). Показано, что они имеют значительный успех при раке молочной железы (трастузумаб), меланоме (вемурафениб) и раке легких (эрлотиниб).
  •  

  • Еще одной эффективной мерой является ингибирование связывания HGFR и HGF с использованием нейтрализующих антител и биологических факторов.
  •  

  • Низкомолекулярные ингибиторы HGFR использовались как отдельные агенты, так и в комбинированных схемах.
  •  

  • c-MET киназозависимая передача сигналов также может блокироваться с помощью соответствующих датчиков сигналов или компонентов передачи сигналов ниже по потоку, что нарушает нормальное функционирование пути.

Несколько низкомолекулярных ингибиторов в настоящее время используются или разрабатываются для использования. Примеры этого включают в себя:

     

  • Ингибитор кризотиниба (двойной c-MET) и ALK (киназы анапластической лимфомы) – для лечения ALK-позитивного НМРЛ.
  •  

  • Кабозантиниб и Тивантиниб – оба конкурентные мультикиназные ингибиторы, которые нацелены на c-MET
  •  

  • Онартузумаб – гуманизированное моновалентное моноклональное антитело, направленное против c-MET
Поделиться сочинением
Ещё сочинения
Нет времени делать работу? Закажите!

Отправляя форму, вы соглашаетесь с политикой конфиденциальности и обработкой ваших персональных данных.