Сочинение на тему Гены сосудистого сплетения для производства CSF и гомеостаза мозга при болезни Альцгеймера

Наш поиск также выявил снижение экспрессии SLC4A5 и SLC4A2 в AD по сравнению с контрольным CP. SLC4A5, экспрессируемый в апикальном CPE, опосредует транспорт трех бикарбонат-ионов плюс один ион натрия из CPE в CSF, стехиометрическое наблюдение, которое подтверждает, что он играет центральную роль в регуляции pH CSF (CITE Christensen). Нокаут SLC4A5 в одном исследовании на мышах выявил результаты, сходные с нокаутом SLC4A10: уменьшение объема бокового желудочка, снижение внутричерепного давления и изменения в структуре CPE (CITE first KO). Тем не менее, второе исследование с нокаутом на мышах с использованием другого механизма нокаута выявило гипертонию и метаболический ацидоз, но не изменило объем желудочкового мозга (CITE second KO). Потребуется проделать дополнительную работу, чтобы представить более четкую картину роли SLC4A10 в гомеостазе CSF, хотя снижение экспрессии этого гена, по-видимому, является хорошим кандидатом для объяснения уменьшения продукции CSF, наблюдаемой при AD.

Что касается SLC4A2, такие хлоридно-бикарбонатные обменники играют роль во внутриклеточной регуляции рН в различных клетках (CITE Alper). Исследования локализации поместили SLC4A2 в базолатеральный CPE, что заставляет некоторых предположить, что его основная роль в CPE больше связана с регуляцией pH, чем с продукцией CSF (CITE Lindsey). Однако другие исследования показали, что ингибирование хлоридно-бикарбонатного обменника приводит к значительному ингибированию транспорта хлора в CSF. Это привело к появлению новой гипотезы о том, что хлоридно-бикарбонатный обменник может быть связан с притоком хлоридов из плазмы крови в базолатеральный CPE, что, в свою очередь, обеспечивает апикальный CPE хлоридом, необходимым для экспорта в CSF через другие транспортные белки (CITE Brown ). Наши результаты, демонстрирующие снижение экспрессии SLC4A2 в AD CP, могут поддержать эту гипотезу, учитывая наблюдения снижения выработки CSF в AD.

Обсуждение роли бикарбоната в функции СР было бы неполным без изучения важности семейства генов карбоангидразы. Углекислые ангидразы катализируют производство бикарбоната и ионов водорода из воды и углекислого газа (CITE Brown). Исследования распределения позволили обнаружить гены карбоангидразы как в мембране, так и в цитоплазме CPE (CITE). Наш опрос баз данных GEO показал значительное разнообразие изменений уровня экспрессии генов карбоангидразы при AD. Было обнаружено, что CA4, CA8, CA1, CA2 и CA3 снижены в AD по сравнению с контрольным CP, в то время как CA13, CA7, CA5B и CA11 были обнаружены повышенные в AD по сравнению с контрольным CP.

Работа Vogh подтвердила, что ингибиторы карбоангидраз снижают выработку CSF более чем на 50% (CITE Vogh). Это говорит о том, что значительная часть продукции CSF зависит от внутриклеточной продукции бикарбонат-ионов в CPE. Иными словами, импорт одного только бикарбоната (например, через натрий-зависимый переносчик бикарбоната), вероятно, не обеспечивает достаточных количеств иона для облегчения секреторного процесса CPE CSF, который сильно зависит от обмена бикарбоната, многие из которых были описаны ранее. Следовательно, сниженная экспрессия ключевых генов карбоангидразы в AD может быть фактором, лежащим в основе связанных с AD снижений продукции CSF. Аналогично, повышенная регуляция определенных генов карбоангидразы может быть компенсаторным механизмом для подавления других карбоангидраз, отражая усилия CP по сохранению гомеостаза CSF, хотя и с тщетностью. Как и в случае нескольких генов в CPE, необходимо определить специфические функции отдельных генов карбоангидразы, и только после этого можно сделать какие-либо поддающиеся проверке выводы относительно значения изменений уровня экспрессии определенных генов карбоангидразы в CP.

Возвращаясь к семейству генов растворенных носителей, наш поиск выявил различия в уровне экспрессии в AD для нескольких переносчиков, участвующих во внутриклеточном производстве энергии при CP. Мы наблюдали подавление SLC38A3, системного переносчика аминокислот N, при AD. Было обнаружено, что SLC38A3 имеет высокую экспрессию. Одним из ключевых субстратов этого транспортера является глютамин, который используется многими клетками в качестве предшественника для синтеза АТФ (бумага для профилирования экспрессии SLC CITE). Существует множество теорий, что SLC38A3 и другие системные N-транспортеры в CP действуют для удаления глютамина из CSF в CPE. Никаких исследований нокаутом для проверки этих гипотез не проводилось. Два других субстрата этого переносчика, гистидин и аспарагин, также важны для гомеостаза мозга.

Снижение регуляции SLC38A3 может помочь объяснить снижение выработки CSF при AD, предоставив метаболическую гипотезу для поддержки измененной функции CP. Такая модель предполагает, что снижение синтеза АТФ из-за уменьшения импорта глютамина в ЦПД приведет к снижению активности переносчиков активного растворенного вещества, необходимых для поддержания гомеостатических показателей производства CSF. Кроме того, наш поиск выявил положительную регуляцию двух генов семейства SLC25 при AD по сравнению с контрольными CP: SLC25A28 и SLC25A37, двумя переносчиками железа в митохондриях. Железо необходимо для образования железо-серных комплексов, необходимых митохондриальным ферментам, которые управляют циклом лимонной кислоты и реакциями окислительного фосфорилирования. Повышенная регуляция SLC25A28 и SLC25A37 при AD может свидетельствовать об изменении митохондриальной активности или функции в AD CPE, что, в свою очередь, повлияет на клеточные уровни ATP.