Сочинение на тему Анализ изменений в экспрессии генов между контролем и тканями Ad Cp для генов, играющих ключевые роли в гомеостазе Csf

Семейство кластеринов – это еще одна генная группа, которая, как считается, влияет на нейродегенеративные состояния, начиная от БА и заканчивая болезнью Паркинсона и тельцами Леви. В частности, при AD уровни кластерина повышаются в областях мозга, наиболее сильно пораженных патологией AD (CITE Lidstrom). Считается, что кластерин способствует заживлению ран, возможно, в качестве дополнительного регенеративного ответа, вызванного повреждением AD. Любопытно, что наш поиск в базе данных GEO выявил значительное снижение уровней экспрессии генов семейства кластеринов в AD CP по сравнению с контролем (пониженная регуляция кластерина, кластерин-подобного 1 и кластерин-ассоциированного белка 1). Эти результаты еще более интересны в контексте уровней кластерина в AD CSF, которые, как было показано, находятся на одном уровне с нормальными уровнями кластерина CSF (CITE Lidstrom). Точное влияние кластерина на функцию CP еще предстоит определить.

Транспортировка растворенного вещества через CPE стимулирует производство CSF. Надлежащие концентрации растворенного вещества позволяют CSF правильно циркулировать питательные вещества в головном мозге, защищать нейроны от воспалительного повреждения и облегчают отрастание и восстановление поврежденных нейронов в ответ на травму и повреждение головного мозга (CITE). Кроме того, гомеостатические концентрации растворенного вещества в CSF позволяют CSF контролировать гомеостатические уровни температуры мозга, артериального давления и pH крови (CITE). По этим причинам мы исследовали несколько ключевых переносчиков растворенных веществ, расположенных в СРЕ, причем наиболее заметными переносчиками генов являются гены семейства натрий-калиевых АТФаз и семейства групп растворенных носителей. Мы рассматривали как пассивные, так и активные переносчики растворенных веществ, хотя особое значение было уделено генам, ответственным за активный транспорт катионов и анионов. Эти конкретные гены представляют собой окончательный путь производства CSF, и поэтому их можно считать ограничивающими скорость генами.

Структура натрий-калиевой АТФазы следующая: гетеродимер из одной альфа и одной бета-субъединицы, из которых у млекопитающих были идентифицированы четыре разные альфа-субъединицы и три разные бета-субъединицы (CITE). АТФ и сайты связывания катионов расположены на мембранной альфа-субъединице, которая отвечает за обмен трех ионов натрия в клетке и двух ионов калия из клетки на молекулу гидролизованного АТФ. Бета-субъединица является мембранным белком с одним связующим звеном (альфа-субъединица является многопролетным) и не содержит катионных или АТФ-связывающих сайтов, но все же необходима для правильного функционирования АТФазного насоса.

Более ранние работы показали значительное снижение секреции CSF после ингибирования натрий-калиевой АТФазы. Это предсказуемо, учитывая роль натрий-калиевой АТФазы в качестве центрального пути секреции натрия в CSF (и центрального пути выведения калия из CSF). Мы сообщаем о значительном снижении активности четырех субъединиц натрий-калиевой АТФазы в AD: ATP1A2, ATP1B1, ATP1B2 и ATP1A4. Одна натрий-калиевая АТФазная субъединица, ATP1A1, показала умеренную активацию при AD. Конечный результат этих результатов, уровни экспрессии большего количества субъединиц с пониженной регуляцией, чем с повышенной регуляцией, будет означать снижение функции АТФазы натрия-калия при БА и нарушение основного пути обмена натрия с калием, с вероятным конечным последствием снижения продукции СМЖ. / р>

Многие другие катионные и анионообменники в дополнение к натрий-калиевой АТФазе, экспрессируемой в СР, относятся к семейству генов группы растворенных носителей. Одним из важных транспортеров в этой группе, который мы исследовали, были котранспортеры натрия-калия-хлорида NKCC1 и NKCC2, кодируемые генами SLC12A2 и SLC12A1 соответственно. NKCC1 локализован на апикальном CPE (CITE Brown). Исторически сложилось так, что доказательства того, является ли NKCC1 опосредованным притоком или оттоком ионов, исторически неоднозначны, но в недавней работе приведены убедительные доказательства, основанные на анализе свободной энергии Гиббса для NKCC1, являющегося переносчиком оттока ионов (CITE). Другими словами, NKCC1 облегчает поток ионов натрия, калия и хлорида из CPE в просвет желудочка. Такой вывод, если он будет подтвержден, поддержал бы аргумент, что NKCC1 действует как прямой вкладчик в производство CSF. Напротив, считается, что NKCC2 локализуется в почке. Однако базы данных GEO, которые мы добывали, дают основание полагать, что NKCC2 присутствует в CPE, хотя его локализация остается неизвестной.

Работа Штеффенсена предполагает, что только NKCC1 отвечает за почти пятьдесят процентов выработки CSF, в первую очередь из-за его центральной роли в создании осмотического градиента, который позволяет воде течь из плазмы крови в CPE в CSF (CITE). В более ранних теориях была предложена простая осмотическая модель, в которой NKCC1 связан с аквапорином, поэтому, в то время как NKCC1 перемещает натрий, калий и хлорид в CSF, вода может следовать через связанный аквапорин. Однако, как утверждает исследование Стеффенсена, эта аквапорин-ориентированная модель осмотического водного транспорта недостаточна для объяснения нормальных скоростей производства CSF, отмечая среди других моментов предыдущей работы, которая показывает только 20-процентное снижение производства CSF после нокаута аквапорина-1 в мыши (CITE). Вместо этого Штеффенсен предлагает модель, в которой вода сопровождает поток ионов непосредственно через NKCC1, а не через связанный аквапорин. Для подтверждения этого предложения необходимо проделать дополнительную работу.