МикроРНК стала потенциальным биомаркером для выявления и лечения рака. Это связано с тем, что большое количество исследований определенно указало, что miRNAs играют ключевую роль в патомеханизме рака. В этом обзоре представлены два дисрегуляторных механизма, лежащих в основе рака, в которых miRNAs играют центральную роль, включая мутацию гена miRNA и аберрантный биогенез miRNA, а также краткую информацию о биогенезе miRNA.
МикроРНК (сокращенно miRNAs) впервые были идентифицированы у C. elegans в 1993 году, и сегодня люди обнаружили miRNAs в большинстве организмов (Rooij .V and Eva, 2011; Santulli and Gaetano, 2015). MiRNAs характеризуются как некодирующие РНК с крошечным размером около 22 нуклеотидов в клетке (Cai et al. 2009) и оказались жизненно важными участниками негативной регуляции экспрессии генов (Santulli and Gaetano, 2015). MiRNAs вносят значительный вклад в различные биологические процессы, особенно пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток, в которых нарушения функции miRNA могут вызывать рак (Zhang et al. 2007; Santulli and Gaetano, 2015). Кроме того, после прорыва была выявлена корреляция между миРНК и раком в 2003 году (Rooij and Eva, 2011), исследование Calin et al. в 2006 году показали, что процент генов miRNA, находящихся в хрупких местах или связанных с раком геномных районах, составляет более 50 процентов. Другим убедительным доказательством роли miRNAs в раке является нарушение регуляции miRNAs. В результате miRNAs рассматриваются как важная цель в исследовании патомеханизма и терапевтическом изобретении в онкологии. Эта статья рассматривает предыдущую литературу, чтобы ответить на вопрос исследования: Как miRNAs участвуют в образовании рака? Хотя релевантные для рака миРНК-детекты идентифицируются с помощью ряда дисрегуляторных механизмов, обзор фокусируется на двух темах, включая мутацию гена miRNA и аберрантный биогенез miRNA. Кроме того, в статье кратко сообщается о биологическом синтезе микроРНК.
Синтетический процесс miRNAs происходит как в ядре, так и в цитоплазме с помощью различных белков. В ядре, предшествующие miRNAs, большие первичные транскрипты, имеющие 5 ‘cap и 3’ polyadenylated tail, транскрибируются с помощью РНК-полимеразы II. Затем априорные miRNAs нарезают на pre-miRNA с формой стволовой петли, содержащей около 85 нуклеотидов, с помощью комплекса DGCR8 / RNase Drosha III. После экспорта pre-miRNAs в цитоплазму комплексом парных белков, называемым RanGTP / Exportin 5, дуплекс miRNA / miRNA с длиной ~ 20-22 нуклеотидов генерируется путем обработки pre-miRNAs РНКазой III Dicer и аналогичным белком. TRBP. После этого цепь, названную зрелой miRNA, отделяется от miRNA / miRNA duplex, а затем связывает белковый комплекс RISC и ориентирует RISC на мРНК-мишень (Peng and CRobe, 2016).
Участие MiRNAs обнаруживается в двух биологических процессах: регуляции экспрессии генов и сигнальном пути. Что касается ингибирования экспрессии генов, то в большинстве случаев микроРНК являются комплементарными мишеням мРНК в 6-8 нуклеотидных областях около 5′-конца микроРНК, называемых областью семян. Комплементарность мРНК-мишеней и микроРНК в области семян представлена парами Ватсона – Крика (Bartel, 2009). В других ситуациях недавнее исследование, проведенное Helwak et al. нашли альтернативную комплементарную сторону между miRNAs и родственными мишенями, используя технику CLASH, и эта сторона не зависит от области семян. Следовательно, если взаимодействие между миРНК и мРНК-мишенями вызвано несовершенной комплементарностью, трансляция мишени будет подавлена. В другом случае идеальное спаривание оснований приводит к деградации мРНК. Обращаясь к роли miRNA в сигнальном пути, указывается, что miRNAs, изображающие лиганд, связываются с Toll-подобными рецепторами, которые могут косвенно активировать рост опухоли и метастазирование (Fabbi et al).
Биогенез miRNAs находится под строгим контролем на таких уровнях, как транскрипция miRNA, процессинг miRNA, транспорт miRNA, функция miRNA с регуляцией ряда белков
Механизмы дисрегуляции миРНК при раке
Синтез MiRNA на многих уровнях подвергается жесткому контролю с участием ряда белков. В ходе ряда исследований, проведенных в течение последних десяти лет, нарушение регуляции экспрессии miRNA явно стало одной из основных причин образования рака. Мутация гена MiRNA и аберрантный биогенез miRNA – два фундаментальных механизма, принадлежащих дисрегуляции miRNA.
Аберрантный биогенез miRNA
Как описано выше, ряд ферментов и белков, таких как Dicer, Drosha, DGCR8, exportin 5, Argonaute белки и т. д., регистрируют аппарат генеза miRNA, чтобы манипулировать и регулировать образование miRNAs, а также исправлять ошибки во время курса от pri-miRNAs к зрелым miRNAs. Следовательно, если какие-либо отклонения в поведении компонентов в машине из-за мутации или ненормальной экспрессии возникают неисключительно, miRNAs будут экспрессироваться аберрантно.
Независимо от Дроши и Дайсера, эти РНК-полимеразы III, участвующие в процессинге pre-miRNA и pre-miRNA, не контролируются в нескольких опухолях. В частности, Walz et al. обнаружили, что 15% из 534 опухолей Вильмса имеют Drosha и DGCR8 с мутациями замещения или делеции в одном нуклеотиде, что отрицательно влияет на экспрессию зрелых семейств Let -7a и miR-200. Другое исследование показало, что уменьшение Dicer1 колоректальных раковых клеток активирует образование опухолей и метастазирование. Кроме того, существует корреляционное исследование взаимосвязи между уровнем Dicer / Drosha и медианной выживаемостью при раке яичников. Исследование выявило, что, если уровень экспрессии Dicer высок, у пациентов более высокая выживаемость. Исследование Karube et al. также выявили положительную корреляцию между содержанием Dicer и экспрессией let-7 при раке легких.
Обращаясь к белкам Argonaute (AGO), которые катализируют RISC и поддерживают процесс РНК-сайленсинга, потеря белка Argonaute, кодирующего ген EIF2C1 / hAgo1, часто происходит в опухолях Вильмса почки. Еще один пример воздействия белков аргонавтов на рак: уровень экспрессии гена AGO2 при первичном раке желудка и метастазах в лимфатических узлах выше, чем в контрольных образцах.
Согласно исследованию, проведенному Melo et al., экспортин 5 (XPO5), который отвечает за транспортировку pre-miRNA в цитоплазму, не экспрессируется из-за инактивирующего изменения генома в гене XPO5. Это приводит к накоплению пре-микроРНК в ядре и снижает экспрессию микроРНК.
Мутация гена MiRNA
Удаление рака генов miR-143 и miR-145, расположенных в области 5q33, часто наблюдалось при раке легкого, вызывая снижение экспрессии этих генов (Calin). Кроме того, кластерный ген miR-17-92 амплифицируется при В-клеточных лимфомах и раке легких, что приводит к сверхэкспрессии miRNAs, кодируемых miR-17-92. Есть не только два вышеупомянутых открытия, но также и много доказательств мутации miRNA, обнаруженной при различных раковых заболеваниях. Эта очень частая мутация гена miRNA была также подтверждена экспериментом, в котором 227 образцов, загружающих образцы от рака яичников, рака молочной железы и меланомы, были протестированы с использованием сравнительной геномной гибридизации на основе массива высокого разрешения. Дальнейшие исследования показали, что половина генов miRNA находится в хрупких местах или в геномной зоне, связанной с раком. В целом, гены мутации miRNA вызывают аномальную экспрессию miRNA, которая обычно приводит к злокачественности. Амплификация и делеция являются двумя популярными формами мутации в генах miRNA, и эти геномные изменения происходят очень часто (Peng and Crobe, 2016).
Благодаря продвинутой технологии секвенирования, аномальные гены miRNA были идентифицированы при различных злокачественных новообразованиях, что является первым ключом к гипотезе о роли miRNA в раке и дальнейших исследованиях патомеханики и терапевтических открытий. Эта статья ответила на часть исследовательского вопроса, касающегося мутации генов и неправильной регуляции биогенеза miRNA, а также суммирования того, как генерируются miRNAs и как они функционируют. Основываясь на знаниях, полученных в этом обзоре, я предположил, что
Генитальный туберкулез – причина бесплодия среди женщин Вполне вероятно, что у каждого из нас был член семьи или знакомый, пострадавший от туберкулеза. Туберкулез является серьезной
Многие дети в отделении интенсивной терапии новорожденных сталкиваются со многими проблемами со здоровьем, которые сопряжены с рискованными и болезненными процедурами в повседневной жизни в больнице.
В это исследование были включены 30 пациентов с колоректальным раком и раком молочной железы, которые использовали капецитабин. Пациентов попросили принести любое лекарство, оставленное во время