Сочинение на тему История использования диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД) в обществе

ЛСД воздействует на серотонинергические рецепторы, которые находятся как в центральной нервной системе, так и в периферической нервной системе. Более конкретно, ЛСД действует среди семейства 5-НТ (5-гидрокситриптамина) G-белок-связанных рецепторов (GCPR) в качестве неселективного агониста на семь рецепторов подкласса. ЛСД также является атипичным серотонинергическим галлюциногеном, поскольку он также действует через дофаминовые рецепторы D1-D5 и адренергические рецепторы. Одно из самых основных правил как химии, так и биологии состоит в том, что структура является одним из самых важных факторов, влияющих на функцию молекул. В этом контексте важно сравнить структуры эндогенных нейротрансмиттеров серотонина и дофамина со структурой агонистов галлюциногена. Серотонин имеет гораздо более сходную основу с ЛСД, чем дофамин, поскольку дофамин не имеет индольного кольца. Из-за этого ЛСД взаимодействия с рецептором серотонина более выражены и изучены более глубоко, чем дофаминовый рецептор, и поэтому остальная часть статьи будет посвящена взаимодействию ЛСД с 5-НТ серотониновым рецептором. GCPR обычно обнаруживаются либо в Gs (стимулирующем), либо в Gi (ингибирующем) пути. Однако существует также Gq (независимый) путь, который является предпочтительным путем 5HT-рецепторов. В этом каскаде связывается лиганд, который активирует GCPR посредством конформационного изменения, позволяющего обмен ВВП на GTP на альфа-субъединице. Эта субъединица мобилизуется, когда присоединяется GTP и воздействует на ее эффекторный фермент, фосфолипазу C (PLC), которая обеспечивает гидролиз PIP2 до DAG и IP3. IP3 диссоциирует от мембраны и действует как лиганд в эндоплазматической сети, высвобождая кальций. И кальций, и DAG являются важными промежуточными соединениями, так как DAG активирует фосфокиназу C (PKC), которая сама по себе работает для фосфорилирования других ферментов, которые обладают множеством эффектов в зависимости от фермента, на который воздействуют. А также кальций, который действует как вторичный мессенджер, чтобы инициировать и изменять дальнейшие клеточные ответы. Крышка EL2 на 5-HT2B Долгое время считалось, что диэтиламидный фрагмент отвечает за уникальные характеристики ЛСД, а также за его длительное время пребывания в рецепторе.

В январе 2017 года было успешно задокументировано первое изображение рецептора 5HT2B, в котором можно было сравнить конформационные изменения, вызванные ЛСД и эрготамином, популярным средством против мигрени, которое действует посредством вазоконстрикции в головном мозге. Было обнаружено, что, когда ЛСД связан с рецептором 5HT-2B, внеклеточный домен рецептора складывается по ЛСД и отказывается от своей способности связываться, известный как внеклеточная петля 2 (EL2). Это помогает объяснить, почему ЛСД имеет период полураспада 3,6 часа, но известно, что галлюциногенные поездки длятся 8-16 часов. Рентгеновская кристаллография показала, что боковая цепь рецептора L209, действующая как защелка, складывается над ЛСД. В продолжение теории увеличения времени пребывания ЛСД в крышке EL2 мутация L209 с аланином на рецепторе показала десятикратное уменьшение времени пребывания ЛСД. Эта крышка не наблюдалась в эрготамине, скорее всего, из-за массивных стериков, связанных с ее структурой. Дальнейшие эксперименты с крышкой EL2 смогли продемонстрировать, что она не только влияет на время пребывания ЛСД в рецепторе; оно также усиливало более сильные взаимодействия между ЛСД и связывающим карманом рецептора 5НТ-2В, ограничивая конформацию рецептора. С помощью анализа потока кальция и анализа гидролиза фосфоинозитида было отмечено, что мутантная крышка не вызывала Gq-индуцированного потока кальция и гидролиза PI. Вместо этого с помощью биолюминесцентного резонансного переноса энергии (BRET) было обнаружено, что рекрутирование B-аррестина было снижено у мутанта L209. Функциональная селективность пути B-Arrestin Arrestins являются важными модуляторами GCPR для регуляции трансдукции сигнала. Как объяснялось в предыдущем разделе, рекрутирование B-аррестина является предпочтительным среди взаимодействия LSD-5HT в процессе, известном как функциональная селективность или предвзятая агонизм.

Аррестины действуют, выступая в роли каркасного белка, который связывается с цитоплазматической стороной G-белка, ингибируя обмен GDP на GTP и, следовательно, активацию альфа-субъединицы. Этот процесс известен как десенсибилизация, которая препятствует продолжению рецептора по его сигнальному каскаду. Во-вторых, аррестины работают за счет рекрутирования клатрина и адаптера AP2, способствуя интернализации рецептора в процессе эндоцитоза. Рецепторы могут быть либо направлены в лизосому для деградации, либо удерживаться в цитоплазме до тех пор, пока они не потребуются, где они затем будут возвращаться обратно в клеточную мембрану. Рецепторный эндоцитоз не так черно-белый, как кажется, у его регуляции есть еще дополнительные свойства, такие как компартментализация передачи сигналов рецептора и его дефосфорилирование для дополнительной ресенсибилизации рецептора. Из-за этого B-аррестины являются ключом к функции и жизненному циклу GCPR. Однако исследования механизма B-аррестинов все еще молоды, и было предложено, чтобы аррестины могли иметь собственный нисходящий сигнальный каскад для регуляции клеток.

Любящий предвзятый агонизм B-Arrestin

Хотя ЛСД является незаконным, в фармацевтических правилах есть огромная серая зона и разрешается продавать производные химические вещества в исследовательских целях. С точки зрения непрофессионала, это означает, что, просто изменяя определенные функциональные группы молекулы, она получает новое имя, и, таким образом, молекула, которая когда-то считалась незаконной, может быть просто преобразована в легальное соединение. Четыре производных ЛСД сравнивали с помощью анализов BRET для измерения их влияния на рекрутирование B-аррестина. Посредством этого было обнаружено, что чем больше стерическое ограничение аналога ЛСД, тем сильнее ответ на задержку В, и, таким образом, предполагается, что он обладает более сильными галлюциногенными эффектами. В этом эксперименте было обнаружено, что (S, S) -азетидид (SSAz) обладает наиболее выраженным набором B-аррестина. Следует отметить, что хотя RRaz имеет поразительно сходную структуру с SSAz, он является изоформой, которой не благоприятствуют при взаимодействии с серотонинергическим рецептором.