Аннотация
Глаукома является ведущей в мире причиной необратимой потери зрения. Поскольку он может протекать бессимптомно до относительно поздней стадии, диагноз часто откладывается.
Глаукома имеет три основных подтипа на основе клинических особенностей
– Первичная открытоугольная глаукома (POAG),
– Первичная угловая глаукома (PACG)
– Первичная врожденная глаукома (PCG).
Среди них наиболее часто встречается POAG. Эпидемиологические исследования показывают, что к 2020 году распространенность первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ), по оценкам, возрастет до 76,0 млн. Человек и до 111,8 млн. Человек к 2040 году во всем мире из-за старения населения. Распространенность ПОУГ является самой высокой среди лиц африканского происхождения, за которыми следуют азиаты, и самой низкой среди европейцев. POAG имеет сложную генетику со значительной долей, проявляющей значительную наследственность. Менее 10% случаев POAG в общей популяции вызваны специфическими мутациями генов, а остальные случаи являются либо полигенными, либо спорадическими. Количественные признаки, связанные с патогенезом ПОУГ, такие как внутриглазное давление (ВГД), вертикальное соотношение чашечка / диск (VCDR), площадь диска зрительного нерва и толщина центральной роговицы (CCT), являются высоко наследуемыми и, вероятно, будут подвержены влиянию, по крайней мере, частично по генам и показывают существенные различия в человеческих популяциях. Сообщается, что существует 20 генетических локусов, связанных с патогенезом POAG [GLC1A-GLC10]. Среди них наиболее важны MYOC, WDR36, CYP1B1, OPTN, NTF4.
Существует множество ассоциированных генов, которые, как считается, участвуют в патогенезе ПОУГ. Недавние исследования геномных ассоциаций (GWAS) выявили несколько однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в разных локусах, включая CAV1 / CAV2, TMCO1, CDKN2B-AS1, CDC7-TGFBR3, SIX1 / SIX6, GAS7 и ATOH7, которые связаны с POAG и его связанные количественные признаки (эндофенотипы). Этот краткий обзор генетики ПОУГ поможет понять последние достижения и текущий генетический статус заболевания. Ключевые слова: эпидемиология; генетика; GWAS; ПОУГ; количественные признаки; Генотипирование SNP
Введение
Глаукома является основной причиной необратимой слепоты во всем мире (1-5). Он определяется как группа сложных нарушений, характеризующихся прогрессирующей дегенерацией ганглиозных клеток сетчатки, что приводит к характерным дефектам поля зрения, отражающим атрофию зрительного нерва, с характерным клиническим проявлением. Первичная глаукома возникает при отсутствии идентифицируемой вторичной причины (например, псевдоэксфолиация, дисперсия пигмента, хронический увеит и т. Д.). Хотя существует множество постулируемых механизмов повреждения ганглиозных клеток сетчатки, точная этиология ПОУГ до сих пор остается неясной. К общепризнанным факторам риска, связанным с ПОУГ, относятся повышенное ВГД, возраст, семейный анамнез, пол, этническая принадлежность, толщина центральной части роговицы и миопия.
Недавнее крупное проспективное исследование показало, что ПОУГ с ранней парацентральной потерей поля зрения имеет четкие, а также общие профили факторов риска по сравнению с таковыми с периферической потерей зрения. Повышенное ВГД является наиболее важным и единственным изменяемым фактором риска в развитии и развитии ПОУГ. Несколько крупных популяционных исследований в прошлом подтвердили, что снижение ВГД снижает прогрессирование глаукомы у пациентов с или без повышенного ВГД. Классификация первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) в основном основана на возрасте начала заболевания и, следовательно, классифицируется как первичная врожденная глаукома (возраст до 3 лет), ювенильная открытоугольная глаукома (JOAG / начало в 10–35 лет). лет) и ПОУГ у взрослых (после 35 лет). Последний является наиболее распространенной формой, которая не следует четкой схеме наследования. Глаукома нормального напряжения (НТГ) относится к пациентам с глаукомой, характерным дефектом поля зрения под открытым углом и внутриглазным давлением (ВГД) 22 мм рт.ст. без лечения.
POAG является генетически сложным признаком со значительной долей, проявляющей значительную наследственность. Исследования генетических связей больших затронутых семей до настоящего времени идентифицировали по крайней мере 20 хромосомных локусов (GLC1A-P), которые связаны с POAG (6-8). Гены-возбудители, которые способны вызывать ПОУГ с минимальным влиянием от других генов или окружающей среды и которые до сих пор были последовательно вовлечены, включают миоцилин (MYOC), оптиневрин (OPTN), домен повторения WD 36 (WDR36), повтор анкирина и SOCS-бокс, содержащий 10 (ASB10), семейство 1 цитохрома P450, подтип B, полипептид 1 (CYP1B1) и нейротрофин 4 (NTF4), как описано в другом месте. Исследования близнецов и семейные исследования обнаружили ряд генов. Однако эти болезнетворные гены составляют менее 10% случаев ПОУГ в общей популяции. Поэтому вероятно, что наследственный аспект многих из оставшихся случаев ПОУГ связан с комбинированным воздействием нескольких генов (полигенных), и что взаимодействия гена и окружающей среды имеют важное значение.
Аналогичным образом, результаты метаанализа, проведенного исследовательской группой по распространенности глазных болезней, показали, что заболеваемость глаукомой увеличивается с увеличением возраста среди всех этнических групп (европейцы, чернокожие и латиноамериканцы). Сообщалось также, что возраст был связан с ПОУГ у пациентов с глазной гипертензией в двух крупных популяционных исследованиях. Семейный анамнез является еще одним важным фактором риска развития глаукомы. Положительная семейная история ПОУГ значительно увеличивает шансы (в пять-десять раз) на развитие ПОУГ. В исследованиях в Мельбурне и Роттердаме мужчины продемонстрировали тенденцию к увеличению риска ПОУГ, которая отсутствовала в исследовании «Барбадосский глаз» и в исследовании «Бобровая плотина». Аналогичным образом, Исследовательская группа по распространенности заболеваний глаз сообщила об отсутствии гендерной ассоциации глаукомы среди европейцев, афроамериканцев и латиноамериканцев. Тем не менее, недавний систематический обзор 3497 случаев ПОУГ из 146 882 участников с гендерно-специфическими данными показал, что скорректированная по возрасту распространенность выше среди мужчин по сравнению с женщинами, и что этот вывод остается неизменным во всех этнических группах, предоставляет очень убедительные доказательства связь ПОУГ с полом.
Некоторые исследования показали, что ПОУГ более распространен при быстром и тяжелом прогрессировании заболевания у людей в странах Африки и Карибского бассейна по сравнению с европейцами, латиноамериканцами и азиатами. Сообщалось также, что толщина центральной роговицы (CCT) связана с POAG, особенно у пациентов с глазной гипертензией. Хотя точный механизм (механизмы) все еще неясен, это может быть частично из-за влияния толщины роговицы на измерение ВГД и повышенной подверженности повреждению зрительного нерва. Количественные признаки эндофенотипа, связанные с патогенезом POAG, такие как IOP, вертикальное соотношение чашек к дискам (VCDR) и CCT, являются высоко наследуемыми, на которые, по меньшей мере, частично могут влиять гены, и они очень полиморфны. Недавние достижения в области геномных технологий и исследований в рамках всей геномной ассоциации (GWAS) значительно ускорили открытие и понимание генов и областей генома, связанных с ПОУГ и влияющих на количественные признаки эндофенотипа, связанные с патогенезом ПОУГ, которые будут в центре внимания этой главы.
Эпидемиология ПОУГ: Глаукома является второй по значимости причиной слепоты в мире (превосходит только катаракту, обратимое состояние). Недавние эпидемиологические исследования показывают, что в 2013 году глаукома во всем мире затронула почти 64,3 миллиона человек (в возрасте от 40 до 80 лет), и ожидается, что это число увеличится до 76,0 миллиона к 2020 году и до 111,8 миллиона к 2040 году из-за старения населения. , POAG составляет три четверти (74%) всех случаев глаукомы. Другой недавний метаанализ оценил глобальное число случаев POAG в 2015 году в 57,5 млн., Увеличившись до 65,5 млн. К 2020 году. Почти половина (47%) из них будут азиатского происхождения, в то время как четверть (24%) будут европейскими ( 9-11). Известно, что риск и подтипы глаукомы варьируются между расами и странами. Метаанализ, проведенный по распространенности глазных болезней
Исследовательская группа показала, что в США афроамериканцы имеют более высокую распространенность ПОУГ, чем кавказцы. Наблюдалось, что распространенность ПОУГ у лиц в возрасте 40 лет составляет 1,86%, в том числе 1,57 млн. Кавказских и 398 000 афроамериканцев. В 2020 году эта цифра возрастет до 3,36 миллиона из-за старения населения. Кроме того, мужчины чаще имели ПОУГ, чем женщины [р = 1,30, 95% ДИ (1,22–1,41)]. Совершенно очевидно, что лица африканского происхождения связаны с повышенным риском (по оценкам, заболеваемость глаукомой в два-пять раз выше) по сравнению с лицами европейского происхождения. Причины такого повышенного риска глаукомы среди лиц африканского происхождения до сих пор не ясны. Барбадосское исследование глаза показало, что распространенность среди африканцев составляет 7%, что свидетельствует о влиянии наследственных факторов. Некоторые другие факторы, которые также могут влиять, могут быть физиологическими или анатомическими различиями в зрительном диске или роговице, факторами окружающей среды, социальными различиями или генетикой.
Кандидатные гены POAG
До настоящего времени было обнаружено, что по меньшей мере 20 генетических локусов связаны с патогенезом ПОУГ. Однако роль этих генов хорошо известна; то есть MYOC. OPTN, WDR36, CYP1B1, GSTM1, NTF4. Ассоциативные исследования показали, что 66 локусов и 76 генов связаны с ПОУГ [Таблица 1]. В популяциях взрослых с первичной открытоугольной глаукомой распространенность мутаций миоцилина (MYOC) варьируется от 3% до 5%. Носители связанных с заболеванием мутаций развивают фенотип глаукомы приблизительно в 90% случаев (11). Механизм связанной с миоцилином глаукомы полностью не выяснен. Похоже, что мутации изменяют белок миоцилина таким образом, что нарушает нормальную регуляцию внутриглазного давления. Связанные с болезнью формы миоцилина мешают переносу белка и приводят к внутриклеточному накоплению неправильно свернутого белка. Считается, что неспособность адекватно секретировать белок каким-то образом вызывает повышение внутриглазного давления. В отличие от людей с геном MYOC, у людей с геном OPTN уровень внутриглазного давления нормальный. Хотя механизм, связывающий варианты гена OPTN с глаукомой, не был выяснен, имеются данные, свидетельствующие о том, что оптинейрин может играть нейропротективную роль за счет снижения восприимчивости ганглиозных клеток сетчатки к апоптотическим стимулам.
GWAS, эндофенотип и POAG
Результаты GWAS подчеркивают генетическую сложность глаукомы. На известные менделевские гены приходится от трех до пяти процентов глаукомы, причем напоминание о болезни, скорее всего, является результатом комбинации многих факторов риска, каждый из которых имеет небольшой эффект. GWAS были в состоянии идентифицировать определенные общие варианты, которые важны для понимания патогенеза POAG. Они включают SNP вблизи CAV1 и CAV2 в исландской когорте, в TMCO1 и CDKN2B-AS1 в австралийской когорте, в CDKN2B-AS1, SIX1 / SIX6 и в локусе 8q22 у европейцев, в GAS7 и TMCO1 у кавказцев США и в CDKN2B -AS1, CDC7 / TGFBR3 и FNDC3B в азиатских, африканских и европейских когортах (10).
Генетическая оценка количественных признаков эндофенотипа часто очень полезна при сложных многофакторных заболеваниях, чтобы понять вклад определенных признаков в общий фенотип заболевания. Подобная стратегия была успешно использована в ПОУГ для понимания вклада предлагаемых эндофенотипов, включая ВГД, VCDR, область зрительного диска и ОДТ, в общий процесс заболевания. GWAS были проведены для изучения генетических компонентов этих эндофенотипов в ПОУГ и нормальной популяции. Последующий метаанализ исследования в Роттердаме с исследованием Twin UK продемонстрировал сильную связь ATOH7, CDKN2B и SIX1 в POAG с пограничной ассоциацией для CDC7 / TGFBR3 и SALL4 (оба p = 0,04). Было обнаружено, что CARD10 не связана с африканскими и карибскими случаями POAG, тогда как CHEK2, как сообщалось, ассоциируется с VCDR и HTG у японцев, но не у европейцев. Более того, многочисленные исследования предоставили убедительные доказательства связи ATOH7, CDKN2B (-AS1) и SIX1 / SIX6 с POAG. CCT является важным фактором риска для POAG у людей с повышенным IOP, и было зарегистрировано более 26 локусов. GWAS идентифицировали несколько локусов, связанных с ОДТ, в нормальном общем населении (азиатское и европейское происхождение) и в случаях ПОУГ (кавказцы США). Эти локусы включают ZNF469, COL5A1, AKAP13, AVGR8 и
<Р> COL8A2. Обнаружено, что локусы ZNF469 и COL5A1 ассоциированы с ОКТ как в кавказской, так и в азиатской когортах.
Будущее
Накапливаются доказательства того, что глаукома является сложным генетическим заболеванием. Лишь небольшой процент пациентов с ПОУГ демонстрируют классическую менделевскую модель наследования. В обзоре объединены современные знания в области ПОУГ, полученные на основе данных человека и экспериментальных данных, и рассмотрен вклад вновь открытых генетических локусов в известные молекулярные и биологические процессы, включая ремоделирование внеклеточного матрикса. ПОУГ также является распространенным заболеванием с точки зрения распространенности и распространения в различных популяциях. Тем не менее, его распространенность варьируется в разных расовых / этнических группах населения; например, у афроамериканцев преобладает POAG, чем у американцев европейского происхождения. Неизвестно, ответственны ли генетические факторы за эту разницу. Есть также генные мутации, связанные с POAG, которые не распространены во всех популяциях. В заключение, идентификация генетических детерминант POAG все еще находится в стадии разработки. Новые технологии генетического секвенирования, увеличенные размеры когорт и детальное фенотипирование, несомненно, позволят идентифицировать новые генетические варианты. Ожидается, что выявление новых генетических вариантов в ПОУГ также приведет к появлению новых парадигм лечения. Таким образом, текущие исследования стоят того, чтобы их продолжить.
Использование редактирования и изменения генома для разработки и конструирования атрибутов будущих детей было поддержано и одобрено Советом по биоэтике Наффилда; В докладе говорится, что морально
РНК-интерференция (RNAi) – один из самых захватывающих и революционных новых подходов к терапии, который привлек значительное внимание в течение последних нескольких десятилетий. Было обнаружено, что
В современном мире влияние, которое наука может оказать на жизнь, как мы знаем, остается очень важным. Много исследований проводится в отношении риска вирусных инфекций среди