Сочинение на тему Генетические биомаркеры гепатотоксичности
- Опубликовано: 27.07.2020
- Предмет: Наука
- Темы: генетика, Генная инженерия
В течение последних двух десятилетий были проведены исследования ассоциации генома (GWAS) для изучения связи между генетическими полиморфизмами и DILI. Исследования были сосредоточены на препаратах, которые очень широко прописаны или недавно лицензированы. Геном лейкоцитарного антигена человека (HLA) был признан фактором риска для DILI, даже с некоторыми лекарственными средствами, у которых ранее была неизвестна токсичность, связанная с иммунитетом. Однако, даже если GWAS может определить генетические причины восприимчивости к DILI, он пока не может объяснить механизм, по которому причинен вред, или определить пациентов, находящихся в опасности.
Геномные биомаркеры гепатотоксичности Токсикогеномика, использование геномики для выявления закономерностей изменений в транскриптах мРНК, для идентификации биомаркеров DILI, набирает обороты в течение последнего десятилетия. Микрочиповый анализ печени грызунов обычно используется для нахождения отличительных профилей экспрессии генов в качестве биомаркеров и для выявления молекулярного механизма лекарств DILI. Профили экспрессии генов используются для генерации сигнатур экспрессии генов, связанных с лекарственными средствами, вызывающими DILI.
Эти биомаркеры, которым необходима биопсия печени для проверки прогрессирования DILI у пациентов, не соответствуют клинической ситуации, а биомаркеры геномики из гораздо менее инвазивного источника, такого как кровь, были испытаны на доклинических животных и людях.
Интересно, что применение транскриптомных сигнатур крови, полученных от грызунов, к крови человека позволило дифференцировать пациентов с передозировкой APAP от здоровых контролей. Это исследование показало, что изменения в генах, участвующих в воспалительном ответе, были лучшими различителями между субтоксическим / нетоксичным и токсическим воздействием APAP. В другом исследовании подавление митохондриальных генов, включающее комплекс I путей окислительного фосфорилирования, было отмечено в крови человека после воздействия APAP, что согласуется с более ранними исследованиями на крысах. В другом исследовании был использован более комплексный подход, чтобы продемонстрировать, что транскриптомные сигнатуры, извлеченные из крови, могут предсказать повреждение печени, вызванное широким разнообразием гепатотоксикантов.
В последние годы технологии секвенирования следующего поколения (NGS) позволили недорогое эффективное секвенирование целых статических геномов и динамических транскриптомов и точное количественное определение экспрессии генов, включая транскрипты, которые ранее не секвенировались. Вначале необходимо было оценить сопоставимость NGS с платформами микромассивов с точки зрения экспрессии генов и биологической изменчивости при разработке реальных токсикологических исследований. Оценка, проведенная группой контроля качества MicroArray (MAQC), показала, что из платформы NGS и микрочипов была получена последовательная биологическая интерпретация.
Преобразование этих коротких последовательностей данных NGS в геномные биомаркеры включает обработку больших объемов данных последовательностей, и инструменты биоинформатики используются для обеспечения качества последовательностей, выполнения выравнивания последовательностей с соответствующим геномом и / или транскриптомом и предоставления биологической интерпретации из наборов данных .
В последние годы NGS обеспечивает все более глубокое понимание сложных транскриптомов с эффективностью затрат и времени, аналогичной микроматрицам. Ожидается, что технологии NGS внесут значительный вклад в обнаружение новых биомаркеров DILI.
Протеомические биомаркеры гепатотоксичности. Чтобы найти новые белковые биомаркеры, протеомика оценивает дифференциальную экспрессию белка между группами. Исследования включают стадию разделения, которая может быть на основе простого эфирного геля или без геля, и тандемная масс-спектрометрия.
Биомаркеры, которые были идентифицированы протеомикой, включают биомаркеры острого повреждения почек (ОПП). Также имеются сообщения, показывающие потенциальные классы белковых биомаркеров гепатоксичности, таких как цитокины, продукция которых может быть связана с первоначальным токсическим повреждением, которое активирует самый большой источник цитокинов в печени – клетки Купфера.
Реакция печени на различные ксенобиотики (включая ацетаминофен и лиганды PPAR) облегчается цитокинами. Однако, поскольку увеличение цитокинов является временным и со временем снижается, необходимо определить временные рамки, в течение которых их следует изучать после введения дозы. IL-1 является провоспалительным цитокином, который предположительно является биомаркером токсичности для печени, и его активация, в свою очередь, может вызывать активацию других процессов, которые приводят к генерализованному повреждению печени.
В ответ на токсическую реакцию также активируются клеточные пути ответа на стресс. Протеомные биомаркеры, связанные с клеточным ответом на стресс или путями токсичности, обобщены Amacher (2010). Потенциальные биомаркеры, принадлежащие к этой группе, включают приложение в семействе белков, которые действуют как сенсоры Ca2 + и способствуют восстановлению плазматической мембраны, и те, которые участвуют в анаболических функциях, катаболических функциях и метаболизме лекарств. Другими потенциальными биомаркерами, о которых сообщалось в исследовании химически индуцированного гепатокарциногенеза, являются карбоангидраза III, афлатоксин B1 альдегидредуктаза и GST-P. Кроме того, другими маркерами гепатоцеллюлярного стресса являются кератины, отвечающие за структуру и целостность клеток, и HMGB-1, маркер воспаления, а также некроза, но не апоптоза.
Были исследованы несколько альтернативных сывороточных биомаркеров для оценки повреждения печени, и еще слишком рано знать, будут ли они более избирательными, чем ALT и AST. Некоторые из них: глутаматдегидрогеназа (GLDH), параоксоназа 1 (PON1), пуриновая нуклеозидфосфорилаза (PNP), сывороточный белок F, малатдегидрогеназа (MDH), сорбитолдегидрогеназа, глутатион-S-трансфераза альфа (GSTα) и аргиназа I.
Активность GLDH более специфична для печени, чем ALT и AST. GLDH и MDH связаны с повышенным уровнем АЛТ в широком диапазоне повреждений печени. Тем не менее, MDH используется, а также биомаркер для сердечных заболеваний и гипертонии. PNP, фермент, участвующий в метаболизме пурина, не был подтвержден в качестве действующего биомаркера для повреждения печени человека. PNO1 в сыворотке крови снижается, сходно с другими сывороточными биомаркерами в сыворотке после повреждения печени, и было показано, что он выше у афроамериканцев по сравнению с кавказцами. Белок сыворотки F является чувствительным и специфическим маркером повреждения печени, тесно связанным с гистопатологией у человека; Недавно после обзора Amacher (2010) была разработана отобранная протеомная панель для мониторинга реакции (SRM). Всего в группу вошли 48 кандидатов в биомаркеры из разных путей.
Использование редактирования и изменения генома для разработки и конструирования атрибутов будущих детей было поддержано и одобрено Советом по биоэтике Наффилда; В докладе говорится, что морально
РНК-интерференция (RNAi) – один из самых захватывающих и революционных новых подходов к терапии, который привлек значительное внимание в течение последних нескольких десятилетий. Было обнаружено, что
В современном мире влияние, которое наука может оказать на жизнь, как мы знаем, остается очень важным. Много исследований проводится в отношении риска вирусных инфекций среди