Введение
Диабет и старение имеют общую связь в их биохимии. Хотя в прошлом было предложено множество теорий старения, ни одна из них не является универсально приемлемой. Среди этих теорий теория воспаления и теория гликирования приобрели значительный исследовательский интерес в недавнем прошлом. Обе теории, похоже, имеют общую биохимическую связь в своей инициализации и развитии.
Основным событием в процессе старения, по-видимому, является образование продуктов Advanced Glycation End (AGE). Гликация является неферментативной модификацией различных физиологических молекул, таких как белок, липид и нуклеиновая кислота. В этой главе мы подробно обсудим механизм старения, связь с диабетом и его клинические последствия для кожи. Мы также обсудим некоторые стратегии профилактики и будущие направления.
Кожа, старение и диабет
Диабет – это патогенное состояние, когда уровень глюкозы в крови ненормально повышен. Считается, что многие клинические осложнения диабета являются результатом гликирования и образования конечных продуктов прогрессирующего гликирования (AGE).
Гликация является биохимически неферментативным (в отличие от гликозилирования, которое является ферментативным) процессом, где карбонильная группа глюкозы (или иногда фруктозы) связывается с липидом, нуклеиновой кислотой или аминокислотой (чаще всего лизином или аргинином) с образованием Шифф база. Основание Шиффа впоследствии превращается в продукт Amadori. Продукт amadori все еще может быть обращен или может подвергаться дальнейшему расщеплению или сшиванию белка. Более поздние процессы создают ВОЗРАСТ, который препятствует функционированию и анатомической целостности основной молекулы.
Помимо прямого повреждения, AGE также способствует старению путем активации воспалительного пути. Существует особый класс клеточных рецепторов поверхности, известный как RAGE (рецептор для AGE). Когда AGE связывается с таким рецептором, активация вторичного мессенджера приводит к провоспалительной экспрессии генов, дальнейшему образованию RAGE и снижению активности глутатиона, что потенциально может разрушить многие продукты AGE. Тем самым связывание AGE с RAGE является решающим шагом, который создает порочный круг дальнейшего урона.
На формирование AGE могут влиять различные факторы, такие как генетика, возраст, наличие активных форм кислорода (АФК), гипергликемия и т. д. Среди различных продуктов AGE при диабете, пожалуй, наиболее изученным является HBA1C или гликозилированный гемоглобин, который является широко используется в качестве клинического маркера долговременного контроля диабета (после формирования HBA1C он остается неизменным в течение всей оставшейся части жизни его RBC-хозяина, которая составляет 120 дней.)
В коже, однако, наиболее часто встречающимся AGE является карбоксиметил-лизин (другие соединения – пентозидин и дикарбонил). Коллаген является основной мишенью из-за его широкой доступности в коже и его низкой скорости оборота. Помимо коллагена, также повреждены другие белки, такие как эластин и виментин (промежуточная нить). Это постепенно приводит к потере эластичности и сократительной способности кожи, а также к атрофии кожи. В то время как гипергликемия при неконтролируемом диабете увеличивает общее образование AGE, воздействие солнца (повреждение ультрафиолетовыми лучами и образование молекул ROS) в основном вызывает повреждение эластина, делая кожу толстой и неэластичной. Такое фотостарение структурно отличается от общего хронологического старения.
Гликация кожных белков
Кожное образование AGE может быть как внутриклеточным, так и внеклеточным. Во внеклеточном матриксе коллаген типа I является основной мишенью для гликирования из-за его обилия и низкой скорости оборота. Присоединение AGE к нему приводит к снижению гибкости и механической поддержки. Кроме того, AGE также предотвращает расщепление коллагена под действием ММР (матриксной металлопротеазы) и тем самым дополнительно увеличивает время его оборота.
Помимо коллагена типа I, коллаген типа IV (присутствует в базальном слое), фибронектин и эластин также являются мишенью для AGE (чаще всего ХМЛ или карбоксиметил-лизин). Как упоминалось ранее, связанный с ХМЛ эластин почти исключительно обнаруживается в поврежденной солнцем коже, вероятно, из-за увеличения образования АФК из-за ультрафиолетовых лучей. Стоит отметить, что ROS и AGE имеют синергетические отношения, и присутствие одного из них обычно увеличивает образование другого посредством различных механизмов.
Внеклеточно сформированный AGE не только связывается с внеклеточными белками, но также связывается с рецепторами клеточной поверхности (как описано ранее). RAGE присутствует как в кератиноцитах, так и в фибробластах. Когда AGE связывается со своим рецептором на клеточной поверхности (RAGE), он влияет на широкий спектр физиологических клеточных функций через различные внутриклеточные системы обмена сообщениями. Среди них наиболее важным является путь nf-kb. Прямое внутриклеточное образование AGE, с другой стороны, влияет на цитоскелетные белки, такие как CK10 и виментин, и, следовательно, препятствует их клеточным функциям. Формирование AGE в коже увеличивается с возрастом, наличием диабета и других факторов, таких как курение. Экзогенный ВОЗРАСТ, поступающий в организм с пищей, также обладает эффектом, аналогичным ЭГ, выработанному эндогенно, и описан в следующем разделе.
Интересно отметить, что многие из AGE обладают свойством автофлуоресценции, что делает их потенциальным кандидатом для использования в качестве биомаркера при старении кожи или диабетических осложнениях.
Экзогенный ВОЗРАСТ и диета
Различные исследования показывают, что гликированный продукт в рационе может напрямую влиять на клеточные функции, подобные эндогенно произведенным гликированным продуктам (AGE – продвинутая стадия). Около 10% диетического гликированного продукта абсорбируется, но на него могут влиять различные факторы, такие как молекулярная масса и генетика.
Ограничение сахара в рационе может предотвратить образование эндогенного AGE, но, как это ни парадоксально, углеводы в рационе обычно имеют самое низкое содержание гликирования. Напротив, некоторые факторы в диете увеличивают вероятность образования d-AGE (диетического AGE) и могут вызвать неблагоприятные последствия у людей с диабетом. Они упомянуты ниже.
Высокое содержание белка и жира
Высокая температура во время приготовления, например, жарка во фритюре.
Приготовление пищи в условиях низкой влажности (индийская кулинарная практика на кипящей или водяной основе является защитной).
Высокий или нейтральный рН (кислотный рН предотвращает гликирование, например, приготовление с лимонным соком).
Любая пищевая обработка, даже пастеризация молока.
Продукты с низким экзогенным ВОЗРАСТОМ – это фрукты и орехи. Минимально приготовленные или вареные овощи, рыба, обезжиренное молоко, йогурт, цельные зерна и т. Д. Кроме того, бобы и бобовые могут содержать фенольные соединения, которые могут помочь предотвратить образование ВОЗРАСТА, и идеально подходят для людей, страдающих диабетом. Ограничение продолжительности жизни – доказано, что диета предотвращает старение и увеличивает продолжительность жизни на животных моделях. У человека диетический AGE коррелирует с различными маркерами воспаления (С-реактивный белок, TNF-α, Vcam1). Помимо вышеуказанных изменений в рационе питания, другим широко изученным методом является ограничение калорий, которое снижает образование AGE с кожным коллагеном на мышиной модели, а также увеличивает продолжительность жизни.
Предотвращение образования AGE
Значительные усилия были предприняты, чтобы обратить вспять формирование или предотвращение AGE, учитывая его неблагоприятные последствия Было обнаружено, что многие природные соединения обладают анти-AGE-эффектами, но большинство этих наблюдений ограничено моделями на животных. Подробное обсуждение всех этих соединений выходит за рамки данного текста, поэтому ниже описаны только наиболее важные из них.
Витамин С (аскорбиновая кислота) и витамин Е (токоферол)
Комплексные витамины группы В, такие как тиамин, рибофлавин, ниацин и пиридоксин.
Минералы, такие как цинк, марганец, селен и т. д.
L-карнитин и альфа-липоевая кислота (считается, что она играет синергетическую роль).
Специи, такие как корица, орегено, имбирь, чеснок и различные травы
Антиоксиданты, такие как полифенолы и флаваноиды (естественно встречаются в зеленом чае, экстрактах виноградных косточек.
Некоторые другие химические соединения, такие как аминогуанидин, аспирин, пеницилламин и т. д.
Кроме того, соблюдение здоровой диеты с минимально обработанным продуктом помогает снизить экзогенную нагрузку AGE в организме (как описано в предыдущем разделе). В этом контексте стоит упомянуть некоторые испытания на людях. Витамин B6 (пиридоксин) задерживает диабетическую нефропатию. Оказалось, что витамин С снижает гликирование сыворотки. L-карнитин снижает выработку AGE в коже. В настоящее время исследуется новый класс соединений, называемый s-RAGE (низкомолекулярный ингибитор против RAGE), который, как полагают, противодействует AGE на уровне рецепторов.
Заключение
В заключение, диабет и старение имеют общую связь с формированием AGE. Считается, что ВОЗРАСТ ответственен за старение и различные диабетические осложнения посредством нарушения нормальных физиологических функций. Продукты AGE оказывают свое влияние посредством внутри- и внеклеточного связывания с различными белками, а также путем связывания с рецепторами клеточной поверхности (RAGE). В коже основной мишенью является внеклеточный коллаген, но также затрагиваются внутриклеточные белки, такие как CK10. Экзогенный ВОЗРАСТ, поступающий в организм с пищей, также имеет тот же эффект, что и эндогенно произведенный ВОЗРАСТ. Тем не менее, он может быть изменен через различные диетические модификации. Кроме того, в настоящее время изучаются различные нутрицевтики для предотвращения или разрушения продуктов AGE.
Генитальный туберкулез – причина бесплодия среди женщин Вполне вероятно, что у каждого из нас был член семьи или знакомый, пострадавший от туберкулеза. Туберкулез является серьезной
Многие дети в отделении интенсивной терапии новорожденных сталкиваются со многими проблемами со здоровьем, которые сопряжены с рискованными и болезненными процедурами в повседневной жизни в больнице.
В это исследование были включены 30 пациентов с колоректальным раком и раком молочной железы, которые использовали капецитабин. Пациентов попросили принести любое лекарство, оставленное во время