Сочинение на тему Распространенность T790M

Неинвазивные подходы, включая материал ктДНК, который обычно основан на образцах сыворотки или плазмы, показывают большой потенциал для мониторинга лечения EGFR-TKI в NSCLC. ктДНК обладает высокой степенью специфичности для выявления мутаций EGFR. Кроме того, ктДНК способна контролировать прогрессирование заболевания во время лечения EGFR-TKI, поскольку она отражает опухолевую нагрузку. По сути, эти жидкие образцы могут дополнять опухолевые ткани и помогают направлять терапию EGFR-TKI при NSCLC, особенно в тех, где биопсию ткани трудно получить регулярно. Таким образом, жидкие образцы, полученные с помощью неинвазивных методов, обладают большим потенциалом для того, чтобы стать ценными материалами, применяемыми для индивидуального лечения (Sun et al., 2015).

В настоящее время мутации гена EGFR являются стандартными прогностическими биомаркерами для выбора лечения пациентов с NSCLC: для получения лечения EGFR-TKI. Было разработано несколько вариантов лечения (например, низкомолекулярные ингибиторы, направленные на эти молекулярные мишени), и некоторые из них мигрируют от скамьи к постели; однако, несмотря на этот быстрый прогресс, ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) по-прежнему являются наиболее успешным примером таргетной терапии при НМРЛ. По сравнению с традиционными вариантами лечения больных раком, особенно химиотерапией, EGFR-TKI способны достигать длительной выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) с уменьшенными побочными эффектами у пациентов с NSCLC, у которых имеется активирующая мутация EGFR (Sun et al., 2015).

Соматические мутации в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) были выявлены у пациентов с радиографическим ответом на ингибиторы EGFR-тирозинкиназы (TKI). В настоящее время ответ на EGFR-TKI зависит от пациентов с мутациями, чувствительными к EGFR, и медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составляет приблизительно 12 месяцев. Несмотря на первоначальный ответ, большинство из этих пациентов с мутациями EGFR приобретают устойчивость к EGFR-TKI (Hata et al., 2013). Эффективно, устойчивость к лечению приведет к прогрессированию опухоли. По этой причине необходимо определить молекулярные механизмы устойчивости к EGFR-TKI. Эта приобретенная резистентность имеет много идентифицированных механизмов, включая вторую мутацию T790M EGFR, амплификацию MET или HER2 и мутации PIK3CA или BRAF; но вторичная мутация EGFR, точечная мутация в экзоне 20 (T790M) составляет приблизительно половину приобретенной устойчивости к EGFR-TKIA, и мониторинг мутации T790M полезен для оценки устойчивости EGFR-TKI. Точечная мутация в экзоне 21 (L858R) или делеция в экзоне 19 предсказывает хороший ответ на EGFR-TKI, в то время как точечная мутация (T790M) в экзоне 20 подразумевает устойчивость к EGFR-TKI. Танигучи и соавт. провели исследование для количественного выявления устойчивых к Т790М мутаций в ктДНК. У 43,5% (10/23) пациентов с прогрессирующим заболеванием после лечения EGFR-TKI была обнаружена мутация T790M в ктДНК (Sun et al., 2015).

Введение ингибиторов EGFR первого поколения (эрлотиниб, гефитиниб) и впоследствии афатиниба для пациентов с немелкоклеточной карциномой легкого (NSCLC) с активирующими соматическими мутациями в EGFR привело к повышению переносимости и эффективности по сравнению с химиотерапией первой линии, как указано выше. Но из-за появления резистентности во время лечения был создан новый пероральный необратимый ингибитор тирозинкиназы для лечения пациентов с мутантным EGFR NSCLC: Rociletinib (CO-1686). Он продемонстрировал эффективность против активирующих мутаций (L858R и del19) и приобретенной мутации первичной резистентности (T790M) при сохранении EGFR дикого типа. Продолжающееся исследование I / II фазы rociletinib продемонстрировало обещанную клиническую активность с 59% ORR в популяции пациентов с положительной мутацией T790M (Karlovich et al., 2016).

В исследовании, проведенном Thress et al., было показано, что кДНК более точна и информативна, чем ткань, поскольку кровь отражает всю опухолевую нагрузку. Кроме того, скорость клинического ответа на AZD9291 (осимертиниб, который является перорально вводимым EGFR-TKI, является высокоэффективным против чувствительных к EGFR-TKI мутаций и мутаций устойчивости к T790M, но с запасом селективности в отношении активности EGFR дикого типа) почти идентичны у пациентов, позитивных по мутации T790M в плазме и в ткани, что указывает на то, что обнаружение в плазме может быть подходящей альтернативой генотипированию ткани у пациентов с NSCLC (Thress et al., 2015).

С другой стороны, в ретроспективном анализе, проведенном Oxnard et al., чувствительность генотипирования плазмы для обнаружения T790M составила 70%; у пациентов с положительным результатом T790M в плазме исходы осимертиниба эквивалентны положительным у пациентов с помощью тканевого анализа. Это подтверждает, что получение образцов плазмы могло бы избежать биопсии опухоли для тестирования T790M (Oxnard et al., 2016).

Чтобы еще раз подтвердить важность обнаружения T790M с помощью жидкостной биопсии, Crowley et al. показали, что ингибиторы третьего поколения проявили активность в присутствии этой мутации (такой как WZ4002114), а новые комбинации лекарственных средств показали многообещающую доклиническую активность. Кроме того, они подчеркнули полезность образцов плазмы для обнаружения T790M, сообщив, что эта мутация впервые была обнаружена у пациентов с рецидивами, а затем подтверждена неинвазивным анализом образцов плазмы, доказав, что устойчивость к целевым методам лечения можно контролировать в крови (Crowley et al., 2013).

Некоторые данные указывают на то, что T790M появляется не только после терапии TKI, но он может присутствовать на низких уровнях в мутированных EGFR AdenoCAs до лекарственной терапии EGFR. Ван и соавт. использовали dPCR и ARMS для анализа мутаций cfDNA T790M у 135 пациентов с раком легкого, подвергнутых лечению TKI, которые имели выживаемость без прогрессирования при терапии TKI в течение более шести месяцев. T790M был идентифицирован у 31,5% с использованием ПЦР и 5,5% с использованием ARMS у этих пациентов до начала терапии TKI, что свидетельствует о том, что dPCR был более чувствительным тестом. После терапии TKI T790M был выявлен у 43,0% пациентов с помощью dPCR и у 25,2% с помощью ARM. Пациенты с высокими уровнями T790M до терапии TKI имели худшую безрецидивную и общую выживаемость, демонстрируя важность и прогностическую ценность обнаружения T790M (Ansari et al., 2016).