Документ, который я выбрал для этого задания, был «Регуляция пути Mdm2-p53 с помощью убиквитин-E3-лигазы MARCH7» (Zhao et al., 2017). Я решил, что хочу использовать этот документ, поскольку он напрямую связан с конкретными темами лекций, которые мы уже рассмотрели.
На слайде во вторник, 1/16, был представлен ген-супрессор опухолей p53. Схема показала, что в отсутствие поврежденной ДНК р53 не активируется через АТФ и вместо этого связывается с Mdm2 для деградации. Бумага, которую я выбрал, напрямую связана с механизмом, который происходит между p53 и Mdm2 и его последствиями для исследования рака. Mdm2 является лигазой убиквитина E3 и убиквитинирует p53, которая нацелена на его деградацию через протеасому (Zhao et al., 2017).
Целью данной статьи было выяснить механизмы регулирования самого Mdm2, которые менее понятны. Mdm2 необходим для контроля уровня р53 в клетках; в безударных, здоровых клетках Mdm2 допускает деградацию p53, поскольку в этом нет необходимости (Zhao et al., 2017). Было установлено, что другая убиквитин Е3-лигаза, MARCH7, ответственна за регуляцию самого Mdm2 (Zhao et al., 2017).
В этой статье предложен новый механизм, в котором p53 регулируется через Mdm2 и, соответственно, MARCH7. Кроме того, предполагается, что Mdm2 может быть связан с регуляторной петлей, основываясь на том, является ли он убиквитинированным или дебиквитинированным (Zhao et al., 2017). Эксперименты, выполненные для этой статьи, осветили роль, которую MARCH7 играет с Mdm2 и p53. MARCH7 связывается с Mdm2 и стабилизирует его посредством полиубиквитинирования, поэтому он способствует деградации p53 (Zhao et al., 2017). В отдельных экспериментах пытались определить влияние наличия или отсутствия убиквитинирования MARCH7 на p53. Исследователи обнаружили интересное несоответствие между предыдущими результатами и их собственными данными: аутоубиквитинирование и полиубиквитинирование Mdm2 (Zhao et al., 2017).
Предыдущие результаты свидетельствуют о том, что Mdm2 регулируется с помощью аутоубиквитинирования, однако новые результаты показывают, что другие типы убиквитинирования ответственны за эту регуляцию (Zhao et al., 2017). Новые результаты этой работы позволяют предположить, что полная степень активности MARCH7 в полиубиквитинировании Mdm2 может быть скрыта аутоубиквитинированием (Zhao et al., 2017). При этом автоубиквитинировании использовался бы другой сайт связывания аминокислот, в отличие от MARCH7, который действует на K48 или K63 (Zhao et al., 2017). Убиквитинирование на K48 или K63 действует как совершенно отдельные сигналы.
Полиубиквитинирование в K48 действует как сигнал для деградации в протеасоме, тогда как в K63 убиквитин является регуляторным и не действует в качестве протеасомного сигнала (Zhao et al., 2017). Это различие важно для заключения исследователей о том, что Mdm2 и MARCH7, возможно, участвуют в регуляторной петле, определяемой тем, является ли Mdm2 убиквитинированным или дебиквитинированным (Zhao et al., 2017). Если p53 действительно контролируется непосредственно Mdm2, то наличие регуляторной петли, включающей состояние убиквитинирования Mdm2, может быть чрезвычайно ценной целью для медицинского вмешательства. Эта регуляторная петля включает убиквитинирование или дебиквитинирование Mdm2. Исследование эффективно показало, что MARCH7 убиквитинатирует и стабилизирует Mdm2, однако Mdm2 также стабилизируется деубиквитинирующим субъектом, называемым HAUSP (Zhao et al., 2017).
Петли образуются, поскольку MARCH7 также может взаимодействовать с HAUSP, где HAUSP регулирует концентрацию MARCH7 (Zhao et al., 2017). В то время как эффекты HAUSP и MARCH7 на Mdm2 более определены, отношения между HAUSP и MARCH7 напрямую требуют дальнейшего изучения. Исследователи постулируют, что, если эти отношения будут действовать так, как описано в их исследовании, это вполне может привести к разработке методологий реактивации p53 путем отключения способности Mdm2 связываться с p53, что ухудшается (Zhao et al., 2017). / р>
В целом, я подумал, что это очень интересная статья, которая позволила лучше понять контекст из класса. Документ, по-видимому, эффективно объясняет, как Mdm2 и p53 ассоциируются в нормальной физиологии и раке. Особенно мне показалось интересным, что исследователи не только описали, как убиквитин E3-лигаза MARCH7 регулирует взаимодействие между Mdm2 и p53, но и создали возможную регуляторную петлю. Понимание того, что p53 не просто ухудшается или не ухудшается с помощью Mdm2 различными путями, но может контролироваться общей переменной HAUSP, дальнейшая апстримовая связь, чрезвычайно интересна.
Использование редактирования и изменения генома для разработки и конструирования атрибутов будущих детей было поддержано и одобрено Советом по биоэтике Наффилда; В докладе говорится, что морально
РНК-интерференция (RNAi) – один из самых захватывающих и революционных новых подходов к терапии, который привлек значительное внимание в течение последних нескольких десятилетий. Было обнаружено, что
В современном мире влияние, которое наука может оказать на жизнь, как мы знаем, остается очень важным. Много исследований проводится в отношении риска вирусных инфекций среди