Сочинение на тему Исследования стафилококковой инфекции
- Опубликовано: 23.10.2020
- Предмет: образование
- Темы: Исследование, Обучение
Staphylococcus aureus был признан высоко универсальной грамположительной бактерией, которая имеет длительную историю взаимосвязей с людьми как комменсальными организмами и патогенами. Управление стафилококковой инфекцией с применением антибиотиков становится все более трудным в связи с неотложной проблемой глобального кризиса в области здравоохранения, вызванного устойчивым к метициллину S. aureus (MRSA). В качестве многообещающей альтернативы иммунологические подходы снискали репутацию для эффективного и успешного снижения заболеваемости инфекционными заболеваниями. Но из-за плеоморфных характеристик S. aureus и отсутствия обнаружения одной или нескольких хорошо охарактеризованных защитных антигенных мишеней не было разработано успешной иммунотерапии против этого организма. Иммунологические стратегии на основе эпитопов имеют многообещающие свойства для индукции оптимальной иммунной специфичности, направленной на защитные поверхностные антигены, и, если они сохраняются во всех клинических изолятах, может быть достигнута новая широко защитная «универсальная» иммунотерапия при стафилококковых инфекциях.
Staphylococcus aureus. Приблизительно 30% населения колонизируется S. aureus на коже, в горле, передних ноздрях и желудочно-кишечном тракте [1]. S. aureus был впервые описан в 1882 году шотландским хирургом сэром Александром Огстоном, который обнаружил клетки S. aureus в гное от хирургических абсцессов как микрококки, растущие в кластерах и в цепях с перерывами [2]. S. aureus известен своей способностью вызывать широкий спектр серьезных инфекций у людей. Инфекционные заболевания, такие как фурункулы, импетиго, целлюлит, бактериемия, сепсис, пищевое отравление и синдром токсического шока, могут возникать как из-за самой инфекции, так и из-за производства токсинов S. aureus. Госпитализированные пациенты с травмами, хроническими заболеваниями и подавленным иммунитетом подвержены серьезным инфекциям.
Более 50% внутрибольничных инфекций у пациентов отделения интенсивной терапии вызваны MRSA [3]. Благодаря способности поражать широкий спектр видов S. aureus может передаваться от одного вида к другому, включая передачу между людьми и животными. Люди обладают очень разнообразным иммунным ответом на S. aureus, который может быть предрасположен к истории воздействия, различиям в встречающемся серотипе S. aureus, генетическим изменениям хозяина и факторам окружающей среды. Антиген клеточной поверхности S. aureus обладает способностью экспрессировать целый ряд факторов вирулентности, которые участвуют в патогенезе инфекции, позволяя этой бактерии прилипать к поверхностям / тканям, избегать или вторгаться в иммунную систему и вызывать вредные токсические эффекты для хозяина. Эти детерминанты вирулентности можно разделить на факторы, связанные с поверхностью клетки (адгезия), и секретируемые (экзотоксины) факторы.
Процесс колонизации S. aureus на поверхность клетки-хозяина проявляется несколькими адгезинами факторов клеточной поверхности. Микробный поверхностный компонент, распознающий молекулы адгезивного матрикса (MSCRAMM), содержит белки, которые ковалентно связаны с клеточными пептидогликанами, имеющими консервативный мотив LPXTG на своем С-конце.
Семейство MSCRAMM обычно включает стафилококковый белок A, фибронектин-связывающие белки A и B, коллаген-связывающий белок и белки сгущающихся факторов A и B [4]. Существуют также нековалентно связанные белки, ассоциированные с клеточной стенкой, которые не обладают ни консервативным сигнальным пептидом, ни мотивом LPXTG. Членами этой группы являются тканевые адгезины, токсины и факторы уклонения от иммунитета. Имеются данные о высоком иммунном ответе против некоторых членов этой группы, включая IsaA, Efb и Atl [5]. Уклонение от иммунного ответа хозяина Существуют стафилококковые факторы вирулентности, которые специфичны для иммунного ответа человека и имеют минимальную активность в отношении других организмов. К ним относятся лейкоцидин Panton-Valentine (PVL), β-гемолизин CB (HlgCB), энтеротоксин A (SEA), ингибитор стафилококкового комплемента (SCIN), белки-ингибиторы хемотаксиса (CHIPS) и стафилокиназа (Sak) [6]. Иммунный ответ первой линии против инфекции S. aureus состоит из профессиональных фагоцитов, таких как нейтрофилы и макрофаги, которые поглощают и уничтожают бактерии.
Однако фагоцитоз S. aureus зависит от опсонизации бактерий антителами и комплементом. Уничтожение фагоцитированных бактерий окислительным взрывом, а также индукция долгосрочного иммунного ответа требуют распознавания опсонизирующих антител, связанных с поверхностью S. aureus через нейтрофильный Fc? рецепторы [7]. С другой стороны, S. aureus обладает способностью нарушать эффективность нейтрофилов и макрофагов путем экспрессии белков, которые ингибируют активацию комплемента и хемотаксис нейтрофилов или которые лизируют нейтрофилы, нейтрализуют антимикробные пептиды дефенсина, а также могут модифицировать свою клеточную поверхность для снижения их эффективности. , Организм может выживать в фагосомах, а его клеточная стенка устойчива к лизоциму. Кроме того, S. aureus может вызывать энергию и иммуносупрессию, экспрессируя несколько типов суперантигена, которые могут использовать нормальный гуморальный иммунный ответ [8].
Некомпетентность антибиотикотерапии Исторически бета-лактамные антибиотики были препаратом выбора для лечения стафилококковых инфекций благодаря хорошим профилям безопасности и мощной активности против S. aureus. К концу 1960-х годов MRSA стала проблемой общественного здравоохранения, где более 80% стафилококковых изолятов, полученных как от сообщества, так и от больницы, оказались устойчивыми ко всем бета-лактамным антибиотикам. Эта модель резистентности в настоящее время сохраняется с каждой новой волной устойчивости к противомикробным препаратам, которая сначала возникает в больницах, а затем распространяется на общество.
За последнее десятилетие разработка новых противомикробных препаратов была подорвана склонностью к паттерну резистентности у S. aureus. Несмотря на наличие эффективных противомикробных препаратов, уровень смертности от бактериемии S. aureus все еще остается на уровне 20–40%. Были разработки промежуточной или полной резистентности к ванкомицину изолятами S. aureus, что указывает на эпоху, когда эффективные противомикробные препараты против этого организма могут больше не существовать [9]. Следовательно, необходимость разработки новых профилактических или терапевтических методов лечения инфекций S. aureus как альтернативы антибиотикотерапии стала неизбежной.
Иммунотерапия
В последнее время исследователи сосредоточили свои усилия на поиске альтернатив антибиотикотерапии, особенно в области иммунологического лечения. Активная и пассивная иммунизация для борьбы с вирулентными штаммами часто нацелена на молекулы, вовлеченные в патогенез. Встречаясь со стафилококковой инфекцией, вызванный бактериями иммунный ответ не обеспечивает значительной защиты от повторного заражения. Однако постоянное воздействие стафилококковых антигенов может повысить эффективность иммунного ответа. Пожилые пациенты с пузырчатым эпидермолизом (EB) имеют высокие показатели колонизации S. aureus в своих хронических ранах. Интересно, что бактериемия S. aureus редко наблюдается у пациентов такого типа, что свидетельствует о высоком уровне антистафилококкового IgG из-за постоянного воздействия нескольких штаммов, может быть защитным от инвазивных инфекций S. aureus [10].
Следовательно, это может служить подтверждением активной иммунизации здоровых людей соответствующими антигенами, которые могут аналогичным образом вызывать иммунный ответ, обеспечивая эффективную защиту от инфекций S. aureus. Чтобы разработать вакцины против S. aureus против множества различных антигенов, было предпринято несколько подходов активной иммунизации, не позволяющих точно выбрать лучший антиген, а скорее основанных на информации, полученной из литературы, об экспозиции на поверхности, участии в патогенезе или распределении в вирулентных штаммах. [11]. И наоборот, отсутствие успешных стратегий активной иммунизации против острых стафилококковых инфекций сместило исследования иммунотерапии S. aureus в сторону пассивной иммунизации. Пассивная иммунизация способна выполнять основную защитную роль в специфическом иммунитете против MRSA, а с помощью антиген-специфического антитела может обеспечивать частичную защиту от стафилококковых инфекций [12].
Однако антитела против определенных стафилококковых антигенов могут реагировать на целевые антигены более эффективно, чем другие антитела, чтобы вызвать фагоцитоз и впоследствии устранить S. aureus. Следовательно, идентификация защитных антигенов является важным шагом для иммунотерапии. Иммунотерапия на основе эпитопов. Вакцины на основе эпитопов могут эффективно вызывать защитные иммунные ответы против различных патогенов. Эпитопы известны как антигенная детерминанта, которая представляет минимальную иммуногенную область белкового антигена и точно вызывает специфические иммунные ответы [13]. Основная предпосылка основанного на эпитопах подхода к разработке вакцин заключается в том, что в некоторых случаях ответы, индуцируемые естественным иммуногеном, не являются оптимальными и могут быть улучшены путем выделения или оптимизации определенных компонентов ответа [14]. В некоторых случаях иммунизация всем патогенным микроорганизмом или даже заражение им может не обеспечить достаточной защиты, поскольку вызываемый ими иммунный ответ не направлен на защитные эпитопы.
Использование вакцины на основе эпитопа дает практические преимущества, такие как включение специфических защитных эпитопов и их воздействие на иммунную систему, исключение супрессивных эпитопов, относительная простота конструирования и производства, химическая стабильность и предотвращение любых инфекционных заболеваний. или аутоиммунная потенциальная опасность [15]. При разработке вакцины можно попытаться выявить защитные ответы антител только против тщательно отобранных патогенных эпитопов, которые могут быть широко концептуализированы с точки зрения режимов функциональной иммунизации высокого уровня.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Несколько исследований работали над хорошо охарактеризованными детерминантами, полученными из возбудителей инфекционных заболеваний, а также показали защитные иммунные ответы вакцин на основе эпитопов против различных патогенов. При разработке эпитопной вакцины против вируса гепатита С использовалась многоуровневая стратегия создания строительных лесов, которая демонстрировала перспективные иммуногены ВГС с повышенной авидностью связывания антител [16]. Были созданы мультивалентные вакцины-кандидаты против вируса гепатита B (HBV) и инфекции HCV, содержащие эпитопы HBV и HCV, которые индуцировали специфическую реакцию антител с высоким титром реакции цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) [17]. Активная область исследований вакцин против гриппа на основе эпитопов направлена на разработку широко защитных «универсальных» вакцин на основе консервативных белковых областей или пептидов, которые являются общими для всех штаммов. Вакциной против гриппа на поздней стадии, воплощающей эту концепцию, является Multimeric-001®, которая является «универсальной» вакциной, содержащей 9 консервативных линейных эпитопов (как B-, так и T-клеточных эпитопов) из HA, нуклеопротеина и матриксного белка-1 [18].
Из белка S был получен новый специфичный для коронавируса эпитоп CTL, ассоциированный с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS), который мог бы стать потенциальной мишенью для характеристики и оценки вакцин-кандидатов против SARS [19]. Было получено два моноклональных антитела (mAb) против белка нуклеокапсида (N) вируса инфекционного бронхита (IBV), и с использованием скрининга библиотеки пептидов фагового дисплея и пептидного сканирования два линейных B-клеточных эпитопа были распознаны mAb, которые могут быть полезны для разработка диагностических анализов для инфекций IBV [20].
Ориентированная на эпитопы вакцина против рекомбинантного белка на основе белка является подходом следующего поколения, который успешно прошел испытания фазы III и потенциально станет первой коммерческой вакциной против паразитарного заболевания человека [18]. Предполагается, что при использовании вакцин на основе эпитопов использование консервативных эпитопов обеспечит более широкую защиту для нескольких штаммов или даже видов, чем эпитопы, полученные из областей с высокой вариабельностью генома. Инструмент анализа консервативности эпитопов был разработан для анализа изменчивости или сохранения эпитопов. Этот инструмент удобен для пользователя и, как ожидается, поможет в разработке вакцин на основе эпитопов и диагностики [21]. В исследованиях использовался метод молекулярного докинга для создания вакцины против менингита на основе эпитопа in silico с использованием капсульного белка полисахарида S. pneumoniae, N. meningitidis серогруппы A, N. meningitidis серогруппы W и H. influenza типа b, а также анализ комплексной стабильности между предсказанными эпитопами и молекулы HLA.
Разработанные эпитопы могут служить перспективными кандидатами для разработки вакцины на основе эпитопа против менингит-индуцирующих бактерий [22]. Рекомбинантные вакцины БЦЖ на основе эпитопа антигена Mycobacterium tuberculosis показали большую антигенспецифическую пролиферацию, характеризующуюся более высоким IFN-? ответ и снижение секреции IL-4 по сравнению с обычными животными, иммунизированными БЦЖ [23]. Иммунизация одним Т-клеточным эпитопом, полученным из секретируемого эффектора I сальмонеллы, может обеспечить защиту от летальной инфекции сальмонеллы у мышей посредством индукции мощного ответа эффекторных Т-клеток, специфичного для этого эпитопа [24]. Был разработан и подтвержден новый полипептид на основе эпитопа клеток, OmpC-EP, для E.coli, обладающий значительной иммунной защитной функцией, которая может быть полезна для разработки вакцины на основе эпитопа против инфекции E.coli [25].
Потенциальный вакцинный антиген OMP26 для нетипируемых Haemophilus influenzae (NTHi) имеет недавно картированные антигенные эпитопы для распознавания лимфоцитов, где антитела против белка неизменно дают наибольшую реактивность [26]. Мыши, зараженные кокцидиоидами, иммунизированные вакциной на основе эпитопа, смешанной с синтетическим олигодезоксинуклеотидным адъювантом или загруженной в дрожжевые частицы глюкана, показали раннюю инфильтрацию легких активированных Т-хелперных клеток, повышенную выработку гамма-интерферона (ИФН-α) и интерлейкина-17, значительное снижение грибковой нагрузки и продления выживаемости по сравнению с невакцинированными мышами [27]. Анализы уровней антител против определенных эпитопов в антигенах S. aureus показали сравнимый иммунитет …
Если взглянуть на школы в Ричмонде, штат Калифорния, и сравнить их со школами в Конкорде, штат Калифорния, можно увидеть огромную разницу. Мало того, что жилой
Преподавание существительных в важной области интересов в преподавании английского языка, которая всегда привлекала мое внимание и внимание моих учеников. Это обширная область, которая может связать
В графическом романе Элисон Бешдель «Веселый дом» она рассказывает о своей семье, но больше о своих отношениях с отцом. Она изображает своего отца эмоционально разъединенным